CDE：《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》意见稿

为落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）鼓励研究和创制新药的要求，考虑到药物临床研发过程中，存在临床试验不可行或难以实施等情形，利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。

为了促进各方对真实世界证据的理解、探讨其在药物研发中的应用场景、探究其评价原则，经广泛调研和讨论，我中心组织起草了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起3个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：
       联系人：赵骏、高丽丽
       联系方式：zhaojun@cde.org.cn，gaoll@cde.org.cn
       感谢您的参与和大力支持。

《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》起草说明

一、背景和目的

国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）鼓励研究和创制新药，推动药品注册技术标准与国际接轨。药物研发过程中，对于某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病等情形，常规的临床试验可能难以实施，或需高昂的时间成本，或存在伦理问题，因此近年来如何利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发中日益关注的热点问题。

国外一些药品监管机构已经针对如何使用真实世界证据支持监管决策展开较多研讨，并体现在相关指导原则或框架文件中。比如，美国FDA在《21世纪治愈法案》的推动下，在2017-2018年先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》和《真实世界证据计划的框架》等文件。

真实世界研究是药物研发的一种策略和路径，如何通过科学严谨的方法将真实世界数据转化为真实世界证据，是目前研发和监管共同面临的挑战。利用真实世界证据支持药物研发将对研究设计和统计分析方法提出更高的要求，监管机构亟需制订相关的指南予以支持并加以规范。

本指南定位于支持药物研发，且基于以上背景和现有经验，提出基本考虑，旨在厘清药物研发中真实世界研究的相关定义，明确真实世界证据在药物研发中的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，以期为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。

二、起草过程

本指南的起草小组基于药审中心与南方医科大学战略合作建立的三方学术协调委员会，由学术界、制药工业界和监管机构代表共同组成，保证了本指南高效、高质量完成。

本指南自2018年11月正式启动，分别于2019年1月12日和3月30日召开研讨会，历时6个月最终形成该征求意见稿，并将其翻译成英文，一并提供中英文稿。

参与制订本指南的专家名单见附件1，在此一并致谢。

三、起草细节考量

（一）真实世界相关定义的厘清

利用真实世界证据支持药物研发，首先要厘清真实世界研究的相关定义。真实世界研究相关定义的厘清可避免陷入一些常见误区，比如错误的将观察性研究等同于真实世界研究、真实世界数据分析得到研究结果即真实世界证据、真实世界证据与传统的RCT试验是对立的、可以相互替代等；同时还避免将真实世界研究局限化，对于合理选择数据来源和研究类型支持药物研发具有重要意义。

（二）真实世界数据的来源和质量评价

本指导原则梳理介绍了国内真实世界数据的潜在来源，包括但不限于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、前瞻性研究设计中主动收集的反映患者用药及健康状况的数据等，以期为药物研发时选择真实世界数据开拓思路。

真实世界数据的质量主要通过其相关性和可靠性进行评估。申办方应根据数据的适用性和质量来选择，以解决特定的研发科学问题。

（三）真实世界证据支持药物研发和监管决策的几种情形

真实世界证据可以经多种形式支持药物研发，其潜在用途涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。本指导原则列举了支持药物研发和监管决策的几种情形，并列举了我国监管机构基于真实世界证据作出决策的几个案例。特别值得一提的是，一些在临床上被广泛长期使用却未获批准上市的药物，尤其是中药名老中医经验方和医院制剂，是我国特有的现象，本指南详细的探讨了应用真实世界证据支持这类药物开展临床研发的两种策略。

（四）真实世界研究的基本设计

真实世界研究的基本设计包括实用临床试验、使用真实世界数据作为对照的单臂试验和观察性研究。需要指出的是，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的。相较于RCT研究，真实世界研究中的因果推断需要特别注意对混杂效应的调整，因此会用到一些相对较复杂的统计模型和分析方法。附录2较为详尽的提供了真实世界研究常用的统计分析方法。

（五）真实世界证据的评价

本指南提出评价真实世界证据应遵循的两个主要原则，分别是：真实世界证据是否可以支持需要回答的科学问题；已有的真实世界数据是否可以通过科学的分析得到所需的真实世界证据。

附件1

参与制订《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》的专家名单