Nature：癌症治疗迎来新拐点
2014-04-17 佚名 手牵手博客站
癌细胞通过不同寻常的代谢途径获取维持不断增殖所必需的分子材料和能量，许多有望治愈癌症的药物就是在利用它的这种“饥饿”特性。近日，在加州圣地亚哥市举行的美国癌症研究协会年会上，一种基于基因的药物早期研究结果被公布于众——该药物有望成功治愈癌症。德国维尔茨堡大学癌症研究者Almut Schulze说：“癌症治疗迎来了一个转折点。”某种意义上说，这一新发现把癌症研究带回了原点。在20世纪绝大部分时间里，
癌细胞通过不同寻常的代谢途径获取维持不断增殖所必需的分子材料和能量，许多有望治愈癌症的药物就是在利用它的这种“饥饿”特性。近日，在加州圣地亚哥市举行的美国癌症研究协会年会上，一种基于基因的药物早期研究结果被公布于众——该药物有望成功治愈癌症。
德国维尔茨堡大学癌症研究者Almut Schulze说：“癌症治疗迎来了一个转折点。”
某种意义上说，这一新发现把癌症研究带回了原点。在20世纪绝大部分时间里，癌症被认为是一种代谢疾病——这种观点最早产生于20世纪20年代。当时，德国生物化学家Otto Warburg证明癌细胞对葡萄糖有巨大的“胃口”。葡萄糖的分解能产生能量，这种能量能被细胞中的线粒体利用，生成三磷酸腺苷（ATP），还能生成诸如氨基酸、脂类以及其他复合物，这些都是形成新细胞所必需的成分。【原文下载】
这种现象被称为“瓦氏效应”，研究者很快据此开发出通过追踪被癌细胞占据的放射性标记物葡萄糖分子对肿瘤成像的技术。芝加哥市伊利诺伊大学癌症生物学家Nissim Hay认为“瓦氏效应”的发现为新疗法的问世打开了一扇大门。Hay说：“既然我们能够有选择性地探测癌细胞，为何不能选择性地‘瞄准’它们？”
20世纪70年代，研究者发现了染色体异常和由癌症导致的突变现象，此后，关注癌症的重点从原本的基因问题转移到其他方面。癌症奇异的新陈代谢被认为是一种后果而不是原因，大批研究者退出了癌症的基因研究。但数十年后，科学家最终意识到突变改变了少部分关键的代谢系统，癌症借此获得能量，而这种代谢途径为药物治疗癌症提供了可能。麻省理工学院癌症研究者Matthew Vander Heiden说：“这一发现预示着一个新黎明的来临。”
本次会议宣布的临床工作源自Agios制药公司研究者于2009年发现的两大目标——IDH1和IDH2。研究小组报告了以上两种基因的突变影响，而这两种基因已经被确认与白血病和脑癌有关。
IDH1和IDH2能将酶编码，使其以一种被称为三羧酸循环的代谢方式产生能量。Agios制药公司研究小组发现，这种突变将导致一种被称为2-羟基戊二酸的致癌复合物以极快的速度形成。这种复合物能使癌细胞始终保持在不成熟的阶段，从而不断增殖，而在健康的细胞中该复合物的生产速率很低。
治疗反应
4月6日，Agios制药公司提交了第一份基于抑制突变IDH2酶的临床试验结果。临床试验的规模很小，只有10名因IDH2酶突变而患有严重髓性白血病的患者参与。其中有3名患者因为感染而退出了临床试验，感染是晚期白血病患者十分常见的现象。但在剩下的7名患者中，有6人的病情有所改观，新药物AG-221成功摧毁了5名患者体内的癌细胞。
没有参与临床试验的哥伦布市俄亥俄州立大学瓦克斯纳医疗中心血液病学负责人John Byrd认为，试验结果令人振奋。Byrd指出，参与实验的患者十分虚弱，并在此前已经接受了多种治疗手段，因此新药的结果引人瞩目。
Agios制药公司首席执行官David Schenkein说，参与试验的患者的服药周期仅有5个月或更短，因此现在就分析AG-221的长期影响还为时尚早。因为肿瘤能很快对许多只针对单一癌基因突变的药物产生抗药性；另一方面，代谢途径的可塑性极强。芝加哥市西北大学线粒体生物化学家Navdeep Chandel说：“如果一种细胞需要特定的代谢物来生长，它总能找到办法。”
其他基于癌细胞奇异新陈代谢的药物正在进入临床试验阶段。今年2月，加州南旧金山市Calithera生物科学公司启动了两项药物试验，研究者利用一些癌细胞对谷氨酸盐的巨大需求，彻底清除了大量谷氨酸盐。这样不仅使癌细胞无法利用谷氨酸盐生成蛋白质，还令三羧酸循环因缺少能量而无法进行。Calithera公司已经生产出一种能够阻碍谷氨酰胺酶的药物，这种酶能够将谷氨酰胺转化为谷氨酸盐，这是三羧酸循环的重要一环。Calithera公司首席执行官Susan Molineaux说，由于癌细胞极其依赖谷氨酸盐，因此抑制剂能够在抑制癌细胞增殖的同时，避免损害健康细胞。
但研究发现，将谷氨酸盐清除会产生新的问题。因为有些时候，当健康细胞，例如免疫系统需要快速增殖时，也会出现与癌症相似的代谢异常。
酶的难题
其他研究还没有找到清晰的目标，因此进展缓慢。一些制药公司，包括Agios专门研究了丙酮酸激酶，这种酶能够在“瓦氏效应”中帮助分解葡萄糖。大多数健康细胞生成的酶被称为PKM1，而癌细胞则生成一种名为PKM2的活性较低的酶。PKM2的存在表明，如果一种药物能阻碍PKM2的生成，癌细胞将无法增殖。
但Vander Heiden和同事发现在缺乏PKM2的老鼠身上，肿瘤的生长速度更快而不是更慢。为了解释这一出人意料的现象，研究者假设增殖中的癌细胞可能更加偏好活性低的PKM2——甚至完全没有丙酮酸激酶，因为这样能够使葡萄糖分解产物分流到特定的代谢渠道中，为癌细胞增殖提供所必需的分子。尽管在上述过程中，葡萄糖分解所产生的每一个分子中的ATP含量更少，但癌细胞可以通过获取更多的葡萄糖作为补充，因此，基于PKM2的药物研究被打上了一个问号。Hay说：“最初，人们对PKM2的研究十分兴奋。但随着研究的深入，人们发现PKM2比原先估计的复杂得多。”
尽管Chandel对癌症的基因研究重新回到癌症研究的中心位置感到高兴，但他认为不能对目前的药物研究抱有太高期望，因为大多数研究不会成功。即便如此，Chandel认为对癌症研究的热情能帮助人们更好地了解健康细胞和病变细胞的代谢过程。Chandel补充道：“现在正是研究新陈代谢的好时机。如此有趣的生物课题却在过去30多年被忽略了。”
原始出处：
Heidi Ledford. Metabolic quirks yield tumour hope. Nature, 10 April 2014; doi:10.1038/508158a 【原文下载】
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