癌症研究大阅兵
2015-09-02 徐鑫博客 科学网博客
不同年代有不同的年代病。东汉末年中国流行伤寒，才会有伤寒杂病论。17世纪的欧洲流行天花，才会发展出种痘理论。拜人口老龄化、超重、缺乏运动和晚婚所赐，我们所处的时代，是癌症的时代。截止到2015年9月1日17时00分，PubMed(美国国立医学图书馆旗下的在线文献搜索引擎)中输入“cancer”，能搜到3,168,607篇文献，比心脏病、糖尿病、艾滋病等研究文献的总量还多。如果每篇文献有10页的
不同年代有不同的年代病。东汉末年中国流行伤寒，才会有伤寒杂病论。17世纪的欧洲流行天花，才会发展出种痘理论。
拜人口老龄化、超重、缺乏运动和晚婚所赐，我们所处的时代，是癌症的时代。
截止到2015年9月1日17时00分，PubMed(美国国立医学图书馆旗下的在线文献搜索引擎)中输入“cancer”，能搜到3,168,607篇文献，比心脏病、糖尿病、艾滋病等研究文献的总量还多。如果每篇文献有10页的话，这些文献打印的A4纸能铺满约5个天安门广场。如果这些文献能翩然起舞，从天安门城楼向下观望，会是怎样的方阵与步伐？
癌症研究规模如此宏大，需要在每个领域深挖，也需要在整体上鸟瞰。我们需要一场癌症研究的大阅兵了！
成绩展示方队
在这个宏大的癌症阅兵式里，最显眼一块方队，一定会留给我们取得的成绩。
先看相对生存率（relative survival rate，RSR）。以美国为例，1953年，DNA结构刚刚确定的年头，癌症的RSR只有35%。1975年，杂交瘤技术和抗体大行其道的时代，癌症的RSR升高到了50%。2005年，癌症的RSR达到了68%。2015年的结果还没有出来，但据估计可能达到80%[1，2]。
再看发病率。上个世纪70年代，每10万人癌症发病为400人，1990年前后达到高峰511人，2000年左右是473人，2010年前后则是444人。
死亡率呢？和上面的年份对应的数字分别是200，215,178,和151。尽管不能用死亡率直接除以发病率，但还是能有个大概的估计：1970年一半的癌症病人死掉，到了2010年，只有约三分之一的病人死掉[3]。
这样大的成绩，大多都是老兵们取得的。
老兵方队——老兵不死，且未凋零
远远走来的老兵方队分为手术方队、放疗方队、化疗方队。
老兵方队所呈现的，是小溪流成大河的历史。
手术治疗。1809年，Ephraim Mcdowell在没有实施麻醉的情况下，完成了卵巢癌摘除手术。这项手术宣告肿瘤可以通过手术来治疗。随着麻醉技术的采用（1846，John Collins Warren）和无菌操作的引入（1867，Joseph Lister），手术成为癌症治疗的有效手段。到1896年，William Halsted采用乳房切除术（Mastectomy）来治疗乳腺癌，是癌症手术治疗的里程碑之一。尽管Halsted采用的切除被人们成为过于激进，但手术切除在20世纪前50年，一直是癌症的唯一选择，而且只有少数人有机会接受这种治疗。
放射性治疗回溯到1895年。那时候，伦琴刚刚发现X射线，而居里夫妇则在这个启示下发现了镭。到了1928年，人们发现放射性疗法能够治疗脑癌。50年代，钴代替镭成为放射性治疗的选择。放射治疗师能够精确控制射线，最大程度的杀伤肿瘤，而减少对正常组织的伤害。
化疗。然而，人们逐渐发现，手术治疗和放射性治疗远远不是很有效的疗法，只有大约三分之一的癌症能采用这两种方法治疗，对于更多的肿瘤，这两种疗法都差强人意。在20世纪初，Paul Ehrlich就致力于用化学药品来治疗癌症。也是他创造了化疗（Chemotherapy）这个词。随后，肿瘤的动物模型被建立起来。在随后的将近半个世纪的时间里，科学家们用动物模型来检测各种抗肿瘤药物。大部分的结果是令人沮丧的，不过让人们看到了化疗曙光的是：1943年，耶鲁大学用氮芥（Nitrogen mustard）治疗淋巴瘤；1948年，叶酸拮抗物治疗小儿白血病。这些努力在60年代中期导致了可喜的成功：联合化疗可以有效地治疗儿童白血病和成人霍奇金瘤。
偏见比无知更可怕，因为无知意味着谦虚接受，偏见则导致固执己见。在手术治疗和放射性治疗大行其道的年代，临床医生很少愿意尝试化疗药品。甚至在几种化学药品的疗效得到确认后，化疗也仅仅被用来作为手术和放疗的辅助治疗措施。70年代，两项研究巩固了化疗的地位：一项是1975年L-PAM的抗肿瘤研究，另一项是1976年联合几种抗癌药（(cyclophosphamide, methotrexate, 和fluorouracil)的抗肿瘤研究。这些研究都证实了化疗的有效性。
老兵方队把接力棒交给新兵，自己并未停止脚步。老兵性情刚毅爆裂，新兵的儒雅蕴藉，但是效果一点不差。
新兵方队——谈笑间，樯橹灰飞烟灭
靶向治疗。传统意义上的化疗很难区别正常细胞和肿瘤细胞。如今，化疗已经能够靶定一些具体的肿瘤标记，从而集中精力对付肿瘤。2006年Druker报道了Imatinib对于慢性骨髓瘤的疗效，这一药物能够靶向慢性骨髓瘤中的一种特殊的染色体变异。
除了针对各种肿瘤中的特异的标记，比如乳腺癌中的雌激素受体（ER），非小细胞肺癌中的EGFR等，癌症干细胞（Cancer stem cell）的发现使人们把目标转移到寻找专门识别干细胞的药物上。2009年，人们发现Salinomycin能特异地杀死乳腺癌干细胞[4]；2012年，抗抑郁药thioridazine则被发现能杀伤白血病的干细胞[5]。
免疫治疗。最近，癌症的免疫治疗这名新兵越跑越快，越来越受到重视。免疫学是一门古老的学科；抗体的发现到现在有将近120年（1880s，抗体被发现）的历史，然而直到最近30年，免疫学才开始渗透到癌症研究之中。1975年Kohler和Milstein发展了抗体技术。1997年，FDA正式批准了一个用来治疗B细胞淋巴瘤的抗体rituximab。除了抗体技术，免疫学孕育了丰富多彩的癌症治疗手段，包括细胞因子和免疫细胞为基础的癌症治疗。1985年，人们发现白细胞介素2能够抑制转移性黑色素瘤和肾癌。1992年，白细胞介素2被批准用来治疗转移性肾癌；1998年则被批准用来治疗转移性黑色素瘤。PD-1为基础的免疫检验点，让癌症治疗面目一新。
老新混合方队——当导引箭附加闪电属性
老兵和新兵的交融更像三体人的生殖方式：两个人结合后，自身消失，产生3-5个后代，每个后代都继承了父母的部分记忆。各种治疗方法的排列组合产生了对抗肿瘤的五花八门的可能性。
手术相当于物理属性攻击，放疗相当于闪电属性攻击，化疗相当于毒属性攻击，靶向治疗和免疫治疗都属于特殊的物理攻击。这些不同属性的组合，事半功倍。
比如放疗和免疫治疗的结合类似导引箭的物理攻击+放射性元素的闪电攻击，肿瘤的抗性再强也被搞死[6]。
海、空方队
如果说癌症的治疗属于陆军的话，癌症的检测、预防属于海、空军，也同样有规模不小的方队。
检测。受惠于下一代测序技术和全基因组关联性分析，在癌症发病之前进行一定程度的预测，已经不是梦。
预防。可能有人告诉过你长寿的秘诀，就是要不停地呼吸。癌症预防的秘诀也同样简单：少抽烟、多运动、合理膳食。另外再加上接种疫苗（肝癌和宫颈癌）、早期检测，大多数肿瘤都可以有效预防[7]。
缓和治疗（palliative care）。Robert Weinberg在他的著作癌症生物学中提到，令人感到奇怪的，反倒是人类的癌症发病率如此之低。随着人口老龄化，癌症在某种程度上不可避免。既然如此，以纾解痛苦为主要目的缓和治疗，应该引起更多重视[8]。
外国元首方队——他山之石，可以砸癌细胞
免疫。癌症研究受到很多其他学科的帮助。最大的帮助毫无疑问来自免疫这门古老的学科。
分子生物学。分子生物学的新技术，尤其是CRISPR/Cas9强烈地改变了癌症治疗的远景。比如最近一种叫做嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T）的技术，就大大得力于CRISPR/Cas9，后者能让CAR-T有更多的变化，从而使T细胞变得更有效[9]。
癌症研究的方队在缓缓前行，从历史走向未来[10]。
哪种疗法能走得更快？
会不会有新的黑马出现？
诊断和预防能不能走得比治疗更快？
就像开篇谈到的，癌症是一种时代病。也许将来某一天，癌症研究会走下头条，成为存档。
[1] Byers TE. Trends in cancer mortality.In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s cancer: principles & practices of oncology. 9th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2011:261-8.
[2] Byers T, Barrera E, Fontham ET, et al. A midpoint assessment of the American Cancer Society challenge goal to halve the U.S. cancer mortality rates between the years 1990 and 2015. Cancer 2006;107: 396-405.
[3] Two hundred years of cancer research. N Engl J Med, 2012 366, 2207-14.
[4]Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening.Cell. 2009 Aug 21;138(4):645-59.
[5]Identification of drugs including a dopamine receptor antagonist that selectively target cancer stem cells.Cell. 2012 Jun 8;149(6):1284-97.
[6]Nat Rev Cancer. 2015 Jun;15(6):347-60. doi: 10.1038/nrc3925. Radioimmunotherapy of human tumours.
[7]Global Cancer Statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015;65:87-108.
[8] Smith TJ, Temin S, Alesi ER, etal. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: theintegration of palliative care into standard oncology care. J Clin Oncol.2012;30(8):880-7.
[9]Nat Rev Cancer. 2015 Jul;15(7):387-95. Applications of the CRISPR-Cas9 system in cancer biology.
[10] Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008—2030): a population-based study. The Lancet Oncology, 2012 Volume 13, Issue 8, Pages 790 - 801.
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