【衡道丨札记】前列腺癌神经侵犯的真假之辨

近日，某微信群里，江苏大学附属医院病理科赵小辉老师转发了一个国外网站的前列腺病理图片，如图1。

图1. 赵小辉老师转发图片

关于该图，群友们均表示“非癌”、“假的神经侵犯”。不过，可能各自判断理由不一，比如，部分围绕神经的腺体并非前列腺癌组织，还有的认为“未达到360度环绕”。针对后一个概念，陕西宝鸡联勤保障部队第九八七医院病理科刘昊灵老师发出一个非常典型的图片，详见图2。

图2. 刘昊灵老师所发图片

图2中可谓典型的360度无死角的环绕！不过，也正是因为这些讨论，引起了我的好奇：为什么前列腺癌诊断中，神经侵犯要求360度包绕？如果未达到这一标准，是否真的不能诊断前列腺癌？或者如沈阳孙志海老师所说，“如果已经明确是癌，但未达到360度环绕，怎么算”？

带着这些疑惑，我查了一些相关著作。首先请欣赏图3、图4，您认为，这是不是前列腺癌神经侵犯呢？

图3

图4

微信群大家讨论的意见不一，基本上：图3的A大家一致认为是前列腺癌神经侵犯；图4大家一致认为是假的神经侵犯；但图3中B的意见不一，有人认为是前列腺癌神经侵犯，多数人认为是假的神经侵犯。

不过，可以告诉大家的是，图3、图4都是来自2020年出版的第四版《Urologic Surgical Pathology》，主编是著名的华人泌尿病理学家程亮教授，且这些图所在的章节编者之一就是程亮教授，文中对图3明确标注为神经周围侵犯（perineural invasion）！

查询相关资料过程中，查到著名泌尿病理学家Epstein于2005年在《Am J Surg Pathol》杂志发表的一篇文献（Am J Surg Pathol 2005;29:1159–1163），文献中一图见图5。

图5. Epstein于2005在《Am J Surg Pathol》杂志发表的文献中一图

该图中所示，是否为前列腺癌神经侵犯呢？先卖个关子：Epstein教授对该图中腺体和神经的“密切接触程度”描述为95%，因此我戏称为“未达360度，仅为342度” （360×95%=342）。当然，该图原文认为，这是两个萎缩的良性腺体，且免疫组化高分子量CK证实有基底细胞存在！

让我们再欣赏几个Epstein教授文献中的美图，详见图6-图8。

图6. 本例原文标注为“良性腺体，包绕（wrapping）神经的四分之三”（A benign gland wrapping three fourths of the circumference of a nerve）

图7. 本例原文标注为“腺体包绕、沿着、切入神经”（Two glands wrapping, tracking, and indenting a nerve）

至此似乎问题变得简单了：腺体和神经的关系密切与否，似乎并不那么重要；重要的是腺体是否为癌性腺体？！如果本质为良性腺体，那么不管如何密切、甚至腺体切入神经（如图5-图7），都不能因此而判定为前列腺癌！似乎问题的关键在于判定相关腺体是否为癌性腺体！其实图5中的腺体原本标注的就是良性萎缩腺体（benign atrophic gland），且免疫组化高分子量CK证实有基底细胞存在。当然，众所周知，有无基底细胞并非前列腺内腺体良恶性的绝对特异标准，如图8。

图8. 本例原文标注为“神经内的几个良性腺体”（several benign intraneural glands）。相应免疫组化分别为S-100（显示其中的神经）以及p63（显示部分萎缩的腺体周围并无基底细胞）

让我们移步世界卫生组织著作，看一下关于前列腺癌中神经侵犯是怎么说的。

世界卫生组织著作中，前列腺癌的组织学诊断首先是强调多个结构特征及细胞学特征的结合（based on a combination of architectural and cytological features），在此基础上提出了主要诊断标准（major criteria）和次要诊断标准（minor criteria）；前者如浸润性生长、无基底细胞、细胞核非典型；后者如胞质嗜双色性、细胞核深染、腺腔内无定型嗜伊红物质、管腔内结晶体、蓝染的黏液性分为、周围有高级别前列腺上皮内瘤变、腺泡周围收缩裂隙。这个层面上其实没有提神经周围浸润的问题。世界卫生组织著作中还明确指出，这些特征适用于前列腺穿刺活检标本，且也可用于根治性前列腺切除标本和经尿道前列腺切除标本，其中的部分特征（如浸润性生长）在较大标本中更容易确定。

关于神经周围侵犯，世界卫生组织是将其和肾小球样结构（glomerulations）、黏液纤维增生（mucinous fibroplasia）并列，认为在前列腺癌的诊断中有一定意义，但明确：由于这些特征在粗针穿刺活检标本中并不常见，因此“这种情况下”其诊断价值有限（Because these features are not common in needle biopsy cores with limited prostate cancer, their diagnostic value is limited in this setting）。在此基础上，世界卫生组织著作中明确指出：如将神经周围侵犯作为前列腺癌的诊断特征，则非典型腺体应环绕神经或表现为神经内的侵犯（To be able to use perineural invasion as a diagnostic feature of cancer, the atypical prostatic glands should encircle the nerve or display intraneural invasion）；理由是，良性腺体也可切入神经（because benign prostatic glands can indent nerves）。针对这一说法，查阅世界卫生组织著作的参考文献，详见图9、图10。仔细看，这两篇文献都是针对穿刺活检标本进行的相关研究！

图9. 世界卫生组织著作参考文献之一

图10. 世界卫生组织著作参考文献之二

我想，此时问题的答案已经非常明确了：前列腺癌的诊断中，如果组织学能确诊为癌，不必考虑神经侵犯的问题，更谈不到360度的问题；因为神经侵犯甚至没有进入到前列腺癌诊断的“标准”中，不管是主要标准、还是次要标准，都未明确提到神经侵犯的问题（当然，浸润性生长的表现之一是神经侵犯）。如果组织学不能确定为前列腺癌，那么以“非典型腺体360度环绕神经”作为诊断依据，把握大一些！但这方面要注意很多陷阱，首先360度、甚至切入神经，也可能是良性腺体！因此，诊断的重点应放在“非典型腺体是癌的可能性有多大”，而不是仅仅考虑神经的“受累”是否为360度环绕！