基因检测确诊一例无症状的Wilson病
2011-06-07 MedSci原创 MedSci原创
2005年3月，我们收治了一位30岁无症状的e抗原阳性慢性乙型肝炎男子。其丙氨酸转氨酶（ALT）水平为182 U/L，乙型肝炎病毒（HBV）DNA的浓度为6.68×105 IU/mL，临床检查和其他化验结果无特殊。遂开始用当时唯一可用的核苷类药物—— 拉米夫定100 mg/d 进行治疗。18个月后检测上述两项指标仍偏高，加用阿德福韦10
肝豆状核变性（Wilson病）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其特征表现主要是神经系统症状和肝硬化。该病在传统上被认为是一种罕见疾病，发病率为3万分之一；20世纪60年代至80年代的流行病学数据显示其发病率为15/百万—30/百万[1]。在东亚，更敏感的诊断技术显示Wilson病的发病率已高达273/百万[2]。该病诊断标准至少包含以下项目中的两项：K- F环出现；典型的神经症状；血清铜蓝蛋白浓度降低。事实上，Wilson病的临床表现呈多样性，有数据显示，该病从症状出现到确诊平均需要2年的时间（范围从0.08年到30年不等）[3] ，因此在诊断相关疾病时需要高度怀疑是否是Wilson病，如文中所提及的这位患者根本无症状，只有ALT升高。肝活检测肝铜含量是诊断Wilson病的重要指标：若肝组织干重测定的肝铜<75 μg/g 可排除该病的可能性，而肝铜> 250 μg/g 时就要作为疑是病例处理了[4]；对检测值在75 μg/g 和250 μg/g 之间的患者诊断尚无定论。
由于肝功能持续异常，我们进行了进一步的检查，病人两次血清铜蓝蛋白浓度检测结果均为30 mg/L（正常180-350 mg/L）；24小时尿铜排泄量在2.26 μmoL/d（正常<0.5 μmol/d）。尽管病人尚无锥体外系临床表现，裂隙灯检查也未见K-F环，但我们仍考虑将该病诊断为肝豆状核变性（Wilson病）。用DNA测序对导致该病的基因（ATP7B）进行基因突变分析，发现在基因NM_000053.2：c.2604delC (p.Pro868fs) 和p.Asp1047Val有两处杂合子致病突变（图）；且其父方和母方分别是p.Pro868fs和p.Asp1047Val的携带者。确诊 Wilson病后，该患者从2007年10月起接受了青霉胺治疗，6个月后检测到其ALT水平趋于正常。最近一次随访是2009年3月，检测ALT水平为 23 U/ L。
在香港，检测ATP7B基因仍是最具有决定性的诊断方法[5]。这两个致病突变点是在香港Wilson病患者中发现的已知突变位点。由于慢性乙型肝炎和 Wilson病在东亚人群中都很常见，对已经诊断为慢性乙型肝炎的患者，应注意造成其ALT水平升高的是否还有其他病因。由于Wlison病的发病率高于传统认知，症状出现前可广泛应用突变性分析。
[1] I Scheinberg and I Sternlieb, Wilson's Disease, Major Probl Intern Med 23 (1984), pp. 1–24.
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