GUT：NOTUM基因在结直肠癌中的致病作用

2023年10月26日发表在GUT的文章，介绍了NOTUM在结直肠癌中的致病作用。结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。绝大多数CRC具有肿瘤抑制基因腺瘤性息肉病（APC）的突变，导致Wnt通路的持续激活。随后β-catenin转移到细胞核诱导Wnt靶基因表达，该基因正在调节许多关键的细胞过程，包括分化、干细胞自我更新和增殖。

鉴于Wnt通路在稳态调节中的重要性，该通路受到严格控制，以避免过度信号传导，从而促进组织过度生长或肿瘤启动。因此，Wnt活性诱导一个负反馈回路，促进负Wnt调节剂的表达，包括编码细胞外棕榈醇-蛋白羧基酯酶蛋白的Notum基因。

Notum首次在果蝇模型生物中被发现，其中与无翼（wg）信号（一种在哺乳动物称为Wnt途径）中保守的基因的筛选表明，Notum的过度表达导致翅膀尺寸减小，表明Wg抑制作用。对Notum抑制机制的广泛后续研究表明，Notum通过去除Wnt配体上的棕榈酸酯部分直接发挥其作用，这对信号至关重要，因为它有助于与Frizzled受体的相互作用。脱酰化能力取决于与Wnts结合的硫酸肝素蛋白糖，后者共同定位Notum和Wnts在细胞表面。

在哺乳动物中，Notum近年来已成为人们关注的主要话题。特别是，NOTUM在肠道干细胞（ISC）生态位中的作用得到了广泛研究。例如，之前的一项研究表明，NOTUM对稳态肠道中的ISC数量负有负面影响。更具体地说，在衰老时，填充ISC生态位的Paneth细胞通过涉及mTORC1和PPAR-alpha信号传递的过程增加其NOTUM的生产，从而对抗Wnt配体的干细胞促进功能。4这随后导致竞争利基职业的功能ISC数量减少，这可能会对肠道肿瘤的启动产生关键后果。

由于肠道上皮的周转率极高，ISC特别容易出现突变侮辱。当ISC获得赋予细胞竞争优势的致癌突变时，其后代可以取代所有邻近的野生型ISC，突变克隆可以接管整个地穴。由于这是一个概率过程，地穴接管的速度取决于竞争ISC的数量，功能较差的ISC导致单克隆转换率增加。鉴于NOTUM在控制老化肠道中ISC数量的关键作用，NOTUM在肠道肿瘤形成过程中也发挥积极作用也就不足为奇了。

事实上，最近在小鼠身上的工作表明，Apc突变ISC通过分泌一系列Wnt拮抗剂（包括NOTUM）而积极不利于野生型ISC。在地下室底部存在致癌性NOTUM，通过推动野生型ISC的分化，从而促进突变克隆的生长和前腺瘤的发展，赋予Apc突变细胞的“超级竞争者”表型。此外，NOTUM的药理学抑制或同时删除Apc和Notum都导致突变修复减少肿瘤负担，因此NOTUM被确定为肠道肿瘤起始的关键调节剂。

NOTUM在肿瘤发生中的作用比最初想象的更复杂。虽然主要假设NOTUM的Apc特异性上调只是对过度激活的Wnt信号的负反馈反应的结果，但Tian等人最近的一项研究现在揭示了Notum的新作用，根据肿瘤阶段，它可以作为肿瘤抑制剂和癌基因。更具体地说，他们表明，体内NOTUM抑制会促进已建立的腺瘤的生长，同时降低晚期结直肠肿瘤的转移潜力，这表明NOTUM在CRC中的作用更加广泛。

在CRC进展的各个阶段，NOTUM抑制的相反影响可以归因于伴随Apc和Tp53功能丧失引起的基因开关。NOTUM的双重功能可以通过差异性甘苄食活性来解释。当格lypicans作用在细胞表面水平上时，假设在NOTUM分裂时，Glypicans要么中和，要么开始通过配体竞争对受体活动进行负调节。因此，在从肿瘤组织中提取的类肿瘤中，NOTUM通过切割glypican-1来发挥其肿瘤抑制作用，从而抑制mTORC1信号。在Tp53的额外损失时，NOTUM通过切割甘藕-4而成为致癌，该-4通常通过消极调节促肿瘤的TGFβ活性来发挥肿瘤抑制作用。

NOTUM的抑制对肠道肿瘤的形成有显著的后果。使用NOTUM抑制观察到晚期CRC正交植入小鼠肿瘤，这导致小鼠的生长停止、转移减少和100%的生存优势。这些新见解揭示了晚期CRC患者NOTUM抑制的有趣治疗潜力，特别是在旨在预防转移时。重要的是，在未来实施基于NOTUM抑制的新型抗癌疗法时，应根据TP53状态对患者进行分层，因为NOTUM的致癌表型是TP53突变的直接后果。至关重要的是，Notum在腺瘤阶段的肿瘤抑制作用仍然模糊，这阻碍了早期CRC以及晚期CRC携带同步癌症和息肉的患者使用NOTUM抑制。

更具体地说，NOTUM的自主和非自主效应之间的复杂相互作用似乎很难解开，因为NOTUM抑制已被证明可以减少和促进不同Apc突变模型中的肠道肿瘤的形成，分别通过抑制超级竞争或内源性促进Apc突变细胞。此外，随着既定的腺瘤表现出Notum的异质表达，暗示克隆进化，长期的NOTUM抑制促进了Wnt通路更多负面调节剂的表达，这种复杂性进一步增加。

这些研究一起强调了NOTUM在癌症发病、进展和转移中的作用，并强调需要进一步定义其在通过各种格lypicans直接调节Wnt信号和调节其他关键信号通路中的作用。

原始出处

van Driel MS, Linssen JDG, van Neerven SM, et al Pleiotropic role of NOTUM in colorectal cancer Gut Published Online First: 26 October 2023. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330807