【Lancet Haematol】CD38单抗艾沙妥昔单抗联合KRd治疗适合移植NDMM的2期研究结果

艾沙妥昔单抗+KRd

赛诺菲旗下艾沙妥昔单抗注射液（isatuximab）是一种CD38单抗，FDA已批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM），2023年12月12日在中国的上市申请已获受理，预计很快会在国内上市。

艾沙妥昔单抗目前多用于RRMM，但也正在积极开发一线适应症。例如《Lancet Haematology》近日发表一项2期研究，评估了艾沙妥昔单抗联合卡非佐米(K)、来那度胺(R)和地塞米松(d；Isa-KRd)用于所有细胞遗传学风险组、适合移植、新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，并根据细胞遗传学风险分层给予维持治疗。

研究方法

该单臂2期研究纳入≥18岁、ECOG≤2、适合移植的新诊断多发性骨髓瘤。患者接受4个28天周期的Isa-KRd治疗，包括每周静脉注射isatuximab 10mg/kg，持续8周，然后每隔一周静脉注射一次，持续16周，此后每4周静脉注射一次；卡非佐米56 mg/m²静脉滴注，第1、8和15天(第1周期第1天20 mg/m²)；来那度胺25 mg口服，第1-21天；在接受卡非佐米和艾沙妥昔单抗后每天口服地塞米松20mg。巩固治疗包括：一线造血干细胞移植(HSCT)组接受两个额外周期治疗，延期HSCT组接受四个额外周期治疗。≥PR患者接受维持治疗，根据细胞遗传学风险分层；标危患者在第1-21天接受来那度胺10mg，高危患者接受三药维持，第1天给予艾沙妥昔单抗10mg/kg、第1天和第15天给予卡非佐米56mg /m²(或最后耐受剂量)、第1-21天给予来那度胺10mg口服、地塞米松20mg作为艾沙妥昔单抗的前驱用药，维持治疗24个周期(2年)。

主要终点为4个治疗周期后的完全缓解率。通过意向治疗进行分析。所有接受一剂研究药物的患者都纳入安全性分析。

研究结果

共入组50例患者，中位年龄59岁，男性占54%，白人占88%，细胞遗传学高危患者占46%。

中位随访26个月。32%(16/50)在4个周期后达到完全缓解（CR）（统计学阈值为CR率43%），总缓解率(ORR)为90%(45/50)，78%(39例)达到≥非常好的部分缓解(VGPR)。

巩固治疗完成后，58%(29例)患者获得CR，ORR为90%(45例)，58%达到≥CR，86%达到≥VGPR。

在≥VGPR的患者中评估MRD。在可评估患者中，第4周期治疗后的MRD阴性率为43%(12/28，10^-5)和18%(5/28，10^-6)，第6/8周期后的MRD阴性率为66% (27/41，10^-5)和17%(7/41, 10^-6)；在接受8个周期治疗（延迟移植的患者）的患者中，72%(26/36)在10^-5时为MRD阴性，19%(7/36)在10^-6时为MRD阴性。在接受移植的5例患者中，1名(20%)患者在10^-5时为MRD阴性，10^-6时无MRD阴性。

24个月无进展生存率为91.3%，总生存率为95.8%。

最常见的3-4级不良反应(≥2级)包括中性粒细胞减少症(13/50例[26%])、谷丙转氨酶升高(6例[12%])、疲劳(3例[6%])、血小板减少症(3例[6%])、急性肾损伤(2例[4%])、贫血(2例[4%])和发热性中性粒细胞减少症(2例[4%])。20%(10例)患者出现1-2级输液相关反应，无3级反应。1-2级高血压患者占14%(7例)，3级高血压1例([2%])。有两例死亡，与治疗无关。

总结

虽然该研究的CR率（32%）没有达到预先规定的CR率阈值（43%），但Isa-KRd在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者中诱导深度和持久缓解（非直接对比的参考：MASTER研究D-KRd的CR率为36%）；此外基于4周期后的缓解率和患者偏好，仅有5例患者（11%）接受移植，40例患者推迟移植。该方案的总体安全性与类似方案一致，毒性通常可控和可逆.

参考文献

O'Donnell E,et al.Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone in patients with newly diagnosed, transplantation-eligible multiple myeloma (SKylaRk): a single-arm, phase 2 trial.Lancet Haematol . 2024 Apr 24:S2352-3026(24)00070-X. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00070-X.