证据汇总——1型及2型糖尿病患者骨折风险有何差异？口服降糖药在其中扮演了什么“角色”

1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的患病率在全球范围内均呈逐渐上升趋势。2015年，国际糖尿病基金会估计，大多数国家将总医疗支出的5-20%用于糖尿病。此外，糖尿病是一种主要的健康威胁，为男性排名第12位的死因，女性排名第6位的死因。

T1DM和T2DM都与骨折风险增加有关，而骨密度（BMD）降低在T1DM患者中最常见，在T2DM患者中并不常见。因此，虽然骨密度降低可能是T1DM骨折风险增加的基础，但T2DM似乎并非如此，T1DM和T2DM患者的骨脆性发展是不同的，这可能是由于降糖药物使用的差异、跌倒模式的差异以及BMI的差异导致的。例如，与T2DM患者相比，T1DM患者髋部骨折的风险通常更高，而肥胖女性肱骨近端骨折的风险明显高于体重较低的女性——这是T2DM人群的特殊风险。

既往关于T1DM骨折部位的文献综述

T2DM骨折部位既往文献综述

此前，有几项研究报告了T1DM和T2DM患者骨折发生的风险，发现大部分T1DM患者的髋部和脊椎骨折的风险增加，其他骨折部位的信息很少，而T2DM女性患者的总体骨折风险增加，男性患者的骨折风险较小甚至没有增加。大多数关于T1DM和T2DM骨折风险的研究集中在髋部、脊椎或骨折部位的组合。

鉴于不同部位T1DM和T2DM骨折风险的潜在差异，有研究者根据不同部位骨折风险和糖尿病病程总结了T1DM和T2DM的骨折模式。随后，研究者还总结了与使用降糖药物和存在微血管和大血管并发症相关的风险。

一、糖尿病病程对骨折风险的影响

1.T1DM

一些但并非所有的研究表明，糖尿病持续时间越长，T1DM患者骨折的风险越高。Vestergaard等观察到，糖尿病持续时间超过5年后，骨折风险仅仅略有增加，而Dhaliwal等发现，骨折患者的糖尿病持续时间更长。此外，Leanza等人报告称T1DM患者病程≥26年发生≥2次骨折的风险高于≤14年。然而，Joshi等人和Zhukouskaya等人均未发现糖尿病持续时间对骨折风险或椎体骨折风险的显著影响。

2.T2DM

大多数研究表明，T2DM持续时间越长，骨折风险越高。Ahmed等人报告称，随着糖尿病疾病持续时间的延长，髋部骨折的风险增加，这与Schwartz等人的研究结果类似，他们发现至少在14年前被诊断为2型糖尿病的女性发生髋部骨折的风险明显高于诊断时间较短的糖尿病患者。此外，Moayeri等人报道了糖尿病持续时间≥10年的患者发生骨折的风险高于糖尿病持续时间≤10年的患者。然而，Strotmeyer等人的研究未能显示骨折风险与糖尿病持续时间之间的显著相关性。

总的来说，针对糖尿病的研究表明，糖尿病持续时间越长，骨折风险越高。但有趣的是，Leslie等人发现，长期糖尿病与骨折风险增加相关，而新诊断的糖尿病显示骨折患病率降低。

二、降糖药物对骨折风险的影响

降糖药物和骨折风险

1.二甲双胍

Hidayat等人在基于12项研究的荟萃分析报告中称，与其他口服降糖药物使用者相比，二甲双胍使用者骨折风险降低，Tseng在一项横断面研究中也发现，二甲双胍使用者骨质疏松和椎体骨折的风险显著降低。然而，Nordklint等人进行的一项随机对照研究显示，二甲双胍使用者和安慰剂组之间的小梁骨评分和骨密度都没有显著差异，导致骨折风险降低的机制尚未阐明。此外，二甲双胍是T2DM的一线治疗药物，这意味着二甲双胍的使用可能反映出糖尿病的病情较轻或持续时间较短，因此骨折风险的降低可能部分归因于二甲双胍者骨折的总体风险较低。

2.磺脲类药物

Hidayat等人和Zhang等人都报道了磺酰脲使用的较高相对风险。在亚组分析中，与二甲双胍使用者相比，磺酰脲使用者的风险仍然较高(OR 1.25；95% CI 1.18-1.32)，而与胰岛素使用者相比风险较低(OR 0.81；95% CI 0.74 -0.89)。

3.胰岛素

由于绝大多数T1DM患者都是胰岛素使用者，因此研究胰岛素与T1DM患者骨折风险的相关性是不可行的，所以我们将讨论重点放在T2DM上。Hidayat等人的一项包含23项研究(包括T1DM和T2DM受试者)的荟萃分析显示，与非胰岛素患者相比，胰岛素患者发生骨折的相对风险更高。一项对138690例T2DM受试者的观察性研究的meta分析显示，与口服降糖药物相比，胰岛素治疗与骨折风险增加显著相关。

4.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2）

6项纳入的meta分析的研究中有5项未发现钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂的使用与T2DM患者骨折风险的显著相关性。此外，当观察SGLT2抑制剂的不同亚类，特别是canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin时，在上述研究中也没有发现骨折风险的显著增加或降低。然而，Watts等人的一项meta分析发现，与安慰剂相比，卡格列净治疗患者的骨折风险显著增加，尽管这似乎是由年龄较大、既往有心血管疾病病史/风险、基线估计肾小球滤过率(eGFR)较低和基线利尿剂使用较高的受试者驱动的。

5.二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂

对于使用DPP-4抑制剂的T2DM受试者，发现了不同的结果。Fu等和Mamza等的两项meta分析报告，使用DPP-4抑制剂与安慰剂或活性对照剂相比，骨折风险无显著差异。Yang等分别调查DPP-4抑制剂亚类的荟萃分析中发现Alogliptin可降低骨折风险。Monami等人的荟萃研究则表示所有DPP-4抑制剂均显示降低了骨折风险。

6.GLP1受体受体激动剂

Hidayat等的meta分析报告称，使用GLP1受体激动剂(GLP1 RAs)与骨折风险无显著相关性，然而这些患者髋部骨折的风险显著降低了。此外，当观察GLP-1 RAs的不同亚型时，Zhang等发现艾塞那肽使用者的骨折风险较低。然而，Su等人进行的meta分析报告了相反的结果，并指出与安慰剂或其他活性比较物相比，艾塞那肽与骨折风险显著增加相关，而利拉鲁肽与安慰剂或其他活性比较物相比，骨折风险显著降低。

7.噻唑烷二酮类

根据Hidayat等人的meta分析，使用噻唑烷二酮(tzd)与骨折风险增加相关。此外，Schwartz等人的一项队列研究表明，TZD使用1-2年或使用超过2年的女性骨折率更高。最后，Bazelier等人进行了荟萃分析，发现女性发生骨折的风险增加，但男性没有。这与Loke等和Zhu等的RCT meta分析结果一致，他们都发现女性使用TZD会增加骨折风险，但对男性无效。

最后，糖尿病的微血管和大血管并发症可能导致骨折风险的增加。神经病变直接通过影响骨转换增加骨折风险，间接通过影响平衡、肌肉力量和步态增加摔倒风险。此外，大血管恶化导致的心血管事件增加了跌倒的风险，从而间接增加了骨折的风险。

总之，T1DM和T2DM中骨折风险的增加与特定的骨折部位有关，在糖尿病持续时间较长、血管并发症和使用特定降糖药物的T2DM患者中骨折的风险更高。

参考文献：1.Van Hulten V, Rasmussen N, Driessen JHM, et al. Fracture Patterns in Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: A Narrative Review of Recent Literature. Curr Osteoporos Rep. 2021 Dec;19(6):644-655. doi: 10.1007/s11914-021-00715-6.

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