Transl Psychiatry：基因与环境相互作用导致自闭症

从第一例自闭症患者——美国男孩唐纳德于1943年被确诊开始，人们就开始了针对自闭症（别称“雨人”）的研究。不过，无论治疗方式怎样“更新换代”，自闭症的病因却一直是科学界无法达成共识的未知数。

自闭症的发病机理在早期的研究中，曾被单纯地认为是外界因素导致的心理疾病。随着自闭症研究的逐渐深入，鉴于自闭症发病时期早、遗传特性明显，科学家目前普遍认为自闭症是主要由遗传物质所控制，同时受环境因素影响触发。

如今，每年都有新的关于自闭症候选基因被发现的报道出炉，同时表观遗传学、蛋白组学及多组学交叉研究也渐渐成为研究热点。而且，研究调查发现环境因素与自 闭症患者发病之间也存在着某种未知的联系。但是，具体是哪个基因出了问题，哪种环境才会导致自闭症，到目前依然没有定论。近日，又有关于自闭症病因的基础 研究结果发表，并提出了新观点——基因与环境相互作用导致了自闭症。

细胞沟通不畅导致自闭症？

6月17日，《自然》下辖的在线刊物《转化精神病学（Translational Psychiatry）》中发表了一篇研究论文， 文章称美国加州大学圣迭戈分校（University of California，San Diego）医学院研究人员针对自闭症研究出一套比较新锐的理论，并对其进行了实际测试。研究结果显示，自闭症实际上是由异常的细胞通讯导致的，使用问世 已逾百年的治疗嗜睡症的药物，可以恢复患有自闭症的老鼠体内的细胞活动，消除老鼠的神经失调症状。参与实验的老鼠年龄相当于人类30岁左右。

主持研究的罗伯特·纳维奥博士在接受采访时表示：“这一发现与此前认为的自闭症是由内部原因导致的理论十分契合。在已知的与自闭症有关的致病原因中，有 20%的遗传因素，但大部分病因并非如此。将基因与环境分离开思考并不合理。实际上，基因与环境会互相作用，作用的结果就是新陈代谢。”他提到，自闭症的 普遍症状是代谢紊乱。细胞有代谢物环（halo of metabolites）和核苷酸环绕，所谓的代谢物环是由参与新陈代谢的微小分子组成的。

细胞在受到微生物威胁或破坏，或受到外力、化学物质（如污染）影响时，会发生免疫反应进行防御，导致细胞膜变厚，从而改变新陈代谢过程，影响细胞内的线粒 体，让细胞之间的通讯显著减少。此时的细胞就像互不信任的两个国家，一旦威胁迫近，他们就会加固城池。研究人员表示，这种反应如果持续下去，将产生不可逆 转的机体损伤。如果它发生在人类的幼年期，将导致神经发育迟缓。

针对这一现象，研究人员使用了一种名为苏拉明的药物进行治疗。这种于1916年就被成功合成的嘌呤抑制剂，一般被用于治疗锥形虫病。而在自闭症试验中，他 们发现，苏拉名会阻塞患有自闭症的老鼠体内的细胞外信号通路，结束细胞“危险”的免疫反应，随后，细胞恢复正常，实验鼠的自闭症行为及新陈代谢都得到修 正。这一研究，似乎让不少拥有自闭症患者的家庭看到了希望。

不过，中科院心理研究所研究员尹文刚向《中国科学报》记者表示，自闭症成因复杂，并不能只通过动物实验得到肯定结论，且实验室的研究距离临床治疗相差甚远。

病因复杂难有定论

“自闭症并不是一个单一的病种，而是综合征。有些患有自闭症的患者甚至终身无法进入社会，有些症状相对轻的则能够大学毕业。由此可见，自闭症患病程度不 同，所以致病因素也不是单一原因。目前，各类说法都存在。从事基因研究的专家，也没有认清到底是哪个基因排序有问题。而认为环境作用影响占比更大的专家， 也无法量化具体环境因素占了多大比重。”尹文刚说，“而且，目前治疗自闭症多采用心理疗法，尚未有药物能够有效抑制自闭症。”

中科院上海生命科学研究院研究员仇子龙告诉《中国科学报》记者，美国加州大学的这项新研究属于基础研究。在研究过程中，他们选取老鼠作模型实验，利用后天 诱导的方式，观察怀孕老鼠生出的小鼠是否出现自闭症的表型。“但是，问题是不是每个自闭症患者都能与后天因素有关，这种后天诱导的方法能多大程度地代表人 类自闭症发病原因，有待商榷。”仇子龙解释说。他同时告诉记者，他们也正在利用小鼠作人工突变基因研究，发现小鼠基因突变后也会出现自闭症的表型，因此到 底是什么让自闭症出现，还需要多方面的研究。“我们希望更多的人从事自闭症的研究，这种不断的拓展工作提供了更多的信息。”仇子龙说。同时，他表示，自闭 症的遗传因素是存在的，但并不只是简单的单基因，而是多基因造成的。如果发现了自闭症患者，他们往往会要求父母也一起取血，研究一家三口的DNA，希望为 基因研究自闭症提供更多的参照样本。

研究尚未成功，只是提供了一种可能性

“关于自闭症的研究包括很多领域，比如看法更宏观的心理学与研究分子细胞神经环路水平的神经科学等。专家们在各自的领域会有不同的发现，比如自闭症可能是 由致病基因引起，也有可能是蛋白质等物质影响了大脑发育。就是因为致病因素的不完全判断，导致在临床上，判断自闭症的诊断过程也非常烦琐。需要通过国际量 化表进行打分，到达一定分数才能判断患者是否为自闭症。”仇子龙说。

尹文刚也表示，最早人们将自闭症与儿童期精神分裂划为一类，后来才发现差别很大，才有了自闭症的单独命名。近年来，自闭症诱因的研究结果很多，2008 年，美国加利福尼亚州圣迭戈大学的研究人员对7名自闭症患儿及6名普通男孩的前额叶皮层进行了检查，这些男孩的年龄在2至16岁之间。结果发现，自闭症患 儿前额叶的神经元数量比普通儿童多67%，其平均脑重量也更重。2009年，英国剑桥大学的研究人员在《自闭症研究》杂志上发表论文说，发现了27个与自 闭症有关的基因。而在2010年，美国加利福尼亚大学戴维斯分校的科研人员在《自闭症研究》网络版上报告说，他们研究发现，孕妇年龄过大可增加孩子日后患 自闭症的几率。所以，“他们的研究只是提供了一种可能”。

原始出处：

J C Naviaux, M A Schuchbauer, K Li, L Wang, V B Risbrough, S B Powell and R K Naviaux. Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy.Transl Psychiatry 4: e400; doi:10.1038/tp.2014.33

延伸阅读

《精神疾病诊断与统计手册》第四版中涉及的自闭症诊断标准。

1. A 有显著多重非语言行为缺损

B 不能发展适合身心发展水平的同伴关系

C 缺少自发与人分享喜悦、兴趣和成就的意愿

D 缺乏社会性或情绪交流

2. A 会话语言发展的迟缓

B 语言表达上有缺陷的个体，缺乏会话能力

C 言语的固定类型和反复使用，或言语怪异

D 缺乏自发和妥当的社会性象征游戏

3. A 固着于某项特定和重复的兴趣

B 拘泥于没有改变的操作或形式

C 有固定或重复的运动

D 执着于物体的某一部分或一样东西

4. A 社会相互作用发展迟缓

B 社会交流中的语言发展迟缓

C 象征或想象性游戏缺乏

标准：在第1、2、3项中，至少符合6个项目；在第1项中至少有2个条目符合；第2和第3项中各有一个条目符合者；在第4项中，至少有一个条目是在3岁前发现有发展迟缓或功能障碍者，可判断为自闭症。