EASL推出首部《HCV感染诊治指南》

　　2011年3月3日，《肝脏病学杂志》（J Hepatol）在线发表了欧洲肝脏研究学会（EASL）的《丙型肝炎病毒（HCV）感染诊治指南》，这是EASL的首部关于HCV感染的指南，该指南采用的循证等级为GRADE系统，证据等级分为高质量（A）、中等质量（B）和低质量（C），推荐强度分为强推荐（1）和弱推荐（2）。我们邀请北京大学人民医院饶慧瑛及魏来向读者简要介绍该指南，并对该指南的特点进行点评。

　　预防丙型肝炎的传播

　　暴露于HCV污染针头的人群需要在4周内接受HCV RNA检测，12周及24周后检测抗-HCV及丙氨酸氨基转移酶（ALT）（B2）。

　　HCV感染人群不能与其他人共用可能受污染的物品，如剃须刀、剪刀、牙刷、顶针等（A1）。

　　HCV感染的妊娠妇女在分娩时，不推荐进行剖腹产来预防HCV垂直传播。对于慢性丙型肝炎母亲，只要其抗-人免疫缺陷病毒（HIV）阴性且未进行静脉吸毒，即可母乳喂养（B2）。

　　HCV治疗的目的和终点

　　HCV感染治疗的目的是清除病毒（A1）。治疗终点是达到持续病毒学应答（SVR）（A1）。

　　一旦获得SVR，99%以上的患者等同于治愈（A1）。HCV一旦清除，炎症坏死将终止（A1），非肝硬化患者的肝纤维化也会停止进展（B1）。对于肝硬化患者，HCV的清除能减少失代偿的发生（B2），但不能降低肝细胞癌（HCC）发生危险（B2）。

　　疗效和预测因素

　　对于HCV基因1型患者，标准剂量的聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）联合利巴韦林（RBV）治疗48周，40%～54%的患者能获得SVR（A1）。

　　对于HCV基因2型或3型患者，治疗24周，65%～82%的患者能获得SVR（A1）。基因2型患者的SVR率稍高于3型（B2）。

　　基线预测SVR的最主要因素包括HCV基因型（A1）、IL28B（编码干扰素λ-3的基因）的基因多态性（A1）及肝纤维化分期（A1）。

　　慢性丙型肝炎的一线治疗

　　公认标准治疗方案是Peg-IFN-α联合RBV（A1）。Peg-IFN-α-2a和Peg-IFN-α-2b均可与RBV联用，剂量则分别为180 μg/w和1.5 μg/（kg·w）。

　　对于基因1型和4～6型患者，RBV剂量为15 mg/（kg·d）（A2），基因2、3型则为800 mg/d。基因2型和3型的患者如基线特征不利于应答的获得，RBV剂量应为15mg/（kg·d）（C2）。

　　在治疗的第4周、12周，应评估疗效以及不良反应，之后每12周评估1次，直到治疗结束。在治疗结束后的第24周评估SVR（C2）。区别HCV RNA水平高低的界限为400000IU/ml 和800000 IU/ml（C2）。

　　病毒应答指导治疗

　　对于任何基因型患者，如12周HCV RNA下降<2 log10 IU/ml，或24周仍可检测到HCV RNA（≥50 IU/ml），则应停止治疗（B1）。

　　对于获得快速病毒学应答（RVR）且基线低病毒载量（<400000～80000 IU/ml）者，可考虑治疗24周（基因1型或者4型）或12～16周（基因2型或3型）。如有应答不良预测因素，则短疗程与长疗程等效的证据不足（B2）。如仅发生早期病毒学应答（EVR），则应治疗48周（C2）。如仅获得延迟病毒学应答（DVR），24周病毒检测不到，则应治疗72周（B2）。

　　对于无肝硬化的患者，在治疗结束后的48周及96周，须检测ALT及HCV RNA（C2）。对于肝硬化患者，除了以上检测外，还应每1～2年监测1次食管静脉曲张，每6个月通过超声及甲胎蛋白（AFP）监测HCC。

　　获得SVR患者的随访

　　 对于无肝硬化的患者，在治疗结束后的48周及96周，须检测ALT及HCV RNA（C2）。对于肝硬化患者，除了以上检测外，还应每1～2年监测1次食管静脉曲张，每6个月通过超声及甲胎蛋白（AFP）监测HCC。

　　未获得SVR患者的再次治疗

　　对于基因1型患者，经Peg-IFN-α联合RBV治疗后，如未能清除病毒，通常不再使用相同的药物再次治疗（A2）。可考虑以后给予Peg-IFN-α、RBV及蛋白酶抑制剂三种药物联合再次治疗。但当有治疗的迫切需要时，或初次治疗时Peg-IFN-α和RBV剂量不足，可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗（C2）。

　　对于非基因1型的患者，如未能获得SVR，可再次给予Peg-IFN-α联合RBV治疗（B2）。

　　不推荐低剂量的Peg-IFN-α维持治疗（A2）。

　　有肝移植指征患者的治疗

　　对于肝功能Child-Pugh A的患者，应进行抗病毒治疗（B2）。

　　对于Child-Pugh B的肝硬化患者，优先治疗那些具有良好预测因素的患者（C2）。

　　对于Child-Pugh C的肝硬化患者，不应使用目前的抗病毒药物进行治疗（C2）。

　　可以从小剂量的Peg-IFN-α和RBV开始治疗，随后逐渐加量；也可初始即足量治疗（但超过50%的患者药物需要减量，甚至终止治疗）（C2）。

　　肝移植术后复发的治疗

　　对于肝移植术后丙型肝炎复发的患者，一旦慢性肝炎诊断成立，有肝组织学证据，应开始治疗（B2）。

　　肝移植后1年如果发生明显肝纤维化或门静脉高压，预示疾病进展迅速及移植物失功，需要立即给予抗病毒治疗（B2）。

　　抗病毒治疗期间出现肝功能损害时，应进行肝组织活检，以指导治疗（C2）。

　　特殊人群的治疗

　　对于合并HIV感染者，Peg-IFN-α剂量与HCV单独感染者相同，但RBV剂量应为15 mg/（kg·d）（B2）。基因1型患者疗程72周，基因2型或3型患者疗程48周（B2）。

　　对于合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者，可给予Peg-IFN-α联合RBV治疗，原则与HCV单独感染者相同（B2）。如果HBV复制水平较高，应联合应用核苷（酸）类似物（C2）。

　　对于接受血液透析的患者，单独接受Peg-IFN-α治疗较安全，但疗效低（A2）。对于一些患者，可给予个体化剂量的RBV的联合治疗（C2）。应在肾移植前给予Peg-IFN-α进行抗病毒治疗（B2）。

　　对于合并血红蛋白病的患者,可给予联合抗病毒治疗，但是需要严密监测血液学不良反应（C2）。

　　急性丙型肝炎的治疗

　　对于急性丙型肝炎的患者，可用Peg-IFN-α单药治疗，Peg-IFN-α-2a和Peg-IFN-α-2b的剂量分别为180 μg/w或1.5 μg/（kg·w），疗程为24周，该治疗可使超过90%的患者获得病毒的清除（B2）。对于治疗失败者，可再次给予标准抗病毒治疗方案进行治疗（C2）。[4440101]（北京大学人民医院饶慧瑛 魏来整理）

　　专家点评 北京大学人民医院北京大学肝病研究所饶慧瑛魏来

　　与美国肝病研究学会（AASLD）2009年的《丙型肝炎诊治指南》相比，EASL 的指南根据最近2年的研究结果给出了一些新的推荐意见。

　　- EASL指南并不推荐经剖腹产来预防HCV的垂直传播；推荐慢性丙型肝炎母亲，只要其抗-HIV阴性且未静脉吸毒，即可母乳喂养。

　　- 关于疗效预测因素，EASL指南增加IL28B宿主基因型这项重要的预测因素。IL28B基因与治疗应答明显相关。欧洲人群表达该“好基因”人数的比例明显高于非洲人群，这在一定程度上可解释为何欧洲裔和非洲裔患者之间的疗效相差近一半。

　　- 慢性丙型肝炎的一线治疗仍为Peg-IFN-α联合RBV，但RBV剂量及疗程的确定依赖于HCV基因型等基线特征及治疗过程中的病毒学应答情况。EASL指南第一次提出一线治疗的概念，既表明了治疗的复杂性，也显示了治疗的规范性。

　　- EASL指南推荐获得RVR且基线低病毒载量（<400000～80000 IU/ml）的患者，可考虑治疗24周（基因1型或4型）或12～16周（基因2型或3型）。但如果存在应答不良预测因素（进展期肝纤维化/肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗、肝脂肪变性等），则不应缩短疗程。缩短疗程的推荐意见可很大程度地减轻患者经济负担，减少药物不良反应。

　　- EASL指南展望了标准治疗与蛋白酶抑制剂的三药联合治疗，对于基因1型患者，经标准治疗后，如病毒未能清除，通常不再使用相同的药物再次治疗，可考虑给予上述三药联合再次治疗。指南对已进行Ⅲ期试验的特异性蛋白酶抑制剂采取了谨慎的欢迎态度，主要原因是蛋白酶抑制剂临床研究既带来了新希望，但也留下更多的待研究的空间

拓展阅读：

• NEJM：两种基因1型丙型肝炎抗病毒制剂的初步研究
• 利妥昔单抗对HCV相关CV有效
• 聚焦慢性丙型肝炎“三联”抗病毒治疗
• 指南解读：慢性丙型肝炎病毒感染进入新时代
• EASL推出首部《HCV感染诊治指南》
• J Hepatol：胰岛素抵抗（IR）降低丙肝持续病毒学应答率
• Gut: 1型慢丙肝者SVR减轻胰岛素抵抗
• PNAS：丙肝病毒通过劫持肝脏microRNA以幸存
• Nat.Med：抑制NPC1L1表达或可预防丙肝病毒感染
• 2011年AASLD基因1型丙肝治疗指南更新（附全文）
• 新方法推进丙肝疫苗研发
• 大剂量聚乙二醇干扰素-α和利巴韦林在无应答的丙肝患者中的应用与IL-28B基因型的关系
• 建立新型丙型肝炎病毒细胞感染模型
• 通过全基因组研究（GWAS）识别HCV诱发肝细胞癌的易感基因座
• 首次证实HCV也能感染血脑屏障的内皮细胞