斯芬克斯之谜——Ⅱ期结肠癌的辅助化疗
2019-07-11 月下荷花 肿瘤资讯
一直以来，包括NCCN和ESMO在内的各大指南，并不常规推荐AJCC分期Ⅱ期的结肠癌术后辅助化疗，AJCC是最常用也是最能反应肿瘤预后的分期工具，Ⅱ期结肠癌通常认为预后较好，但既往研究显示，根据第7版AJCC分期，Ⅱ期结肠癌的5年生存率，尤其是ⅡB 期和ⅡC期不及ⅢA期和ⅢB期，出现了异乎常理的生存结果。与之相应的是20年前在5-氟尿嘧啶（5-FU）时代，就已有Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗究竟是否获益以
一直以来，包括NCCN和ESMO在内的各大指南，并不常规推荐AJCC分期Ⅱ期的结肠癌术后辅助化疗，AJCC是最常用也是最能反应肿瘤预后的分期工具，Ⅱ期结肠癌通常认为预后较好，但既往研究显示，根据第7版AJCC分期，Ⅱ期结肠癌的5年生存率，尤其是ⅡB 期和ⅡC期不及ⅢA期和ⅢB期，出现了异乎常理的生存结果。与之相应的是20年前在5-氟尿嘧啶（5-FU）时代，就已有Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗究竟是否获益以及获益多少的研究，时至今日仍未得出完全明确的结论。2019 ASCO年会的教育专场，来自加拿大的Sharlene Gill教授、美国的Jeffrey Meyerhardt教授 和Christine Veenstra教授共同追溯了Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗探索的历史、影响治疗选择的因素（风险分层）以及基因检测对辅助治疗选择的影响。
一份常见病例引发的思考
69岁女性，横结肠癌术后4周，病理提示肿瘤细胞分化差，检测了15个淋巴结，均为阴性，存在淋巴血管侵犯，无神经周围侵犯，切缘阴性，病理分期pT3N0。免疫组化显示MLH1（-），提示为dMMR，术前CEA正常。这例患者是否应行辅助化疗？是否应行含铂辅助化疗以及化疗持续时间？如果患者是pMMR，T3N0M0，不具备任何高危因素，是否会改变治疗决定？
Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗研究发展简史
奥沙利铂前时代
2004年的一项荟萃分析中，纳入7项随机研究，共3300余例Ⅱ和Ⅲ期结肠癌，其中44%为淋巴结阴性。所有患者中，术后5-FU辅助化疗使得复发风险下降30%，死亡风险下降26%，所有亚组患者均有获益，无论年龄、性别、T分期、肿瘤位置和淋巴结状态，但治疗获益程度并不相同，确切原因并不清楚，考虑可能与Ⅱ期结肠癌中更高比例的dMMR有关。5年后 ACCENT进行的结肠癌辅助化疗的meta分析中，纳入18项含5-FU辅助化疗的临床研究，共21000余例患者，34%为淋巴结阴性，结果显示化疗患者较单纯观察患者有明显获益，8年总生存率改善5%。
前瞻性研究中最受瞩目的是 UK QUASAR研究，所有纳入患者均为结肠癌术后且无明确化疗适应证，1∶1随机分入观察组或含5-FU的辅助化疗组，结果再次证实化疗患者有生存获益，风险比0.82，转化为5年生存率差别为3.6%，不过遗憾的是这项研究中只有90% 的患者是Ⅱ期结肠癌，70%原发灶为结肠。
奥沙利铂时代
根据以上数据，可以明确5-FU辅助化疗，Ⅱ期结肠癌有中等程度无病生存获益和潜在总生存获益，获益程度在3% ~5%。5-FU基础上联合奥沙利铂（现代标准治疗）用作结肠癌Ⅱ和Ⅲ期的辅助治疗获益又是如何呢？MOSAIC研究中40%患者为Ⅱ期，根据分期分层结果显示，Ⅲ期患者有显着的5年无病生存获益，改善 7.5%，但Ⅱ期患者的5年无病生存绝对获益并不具有统计学差异。6年总生存分析显示，Ⅲ期患者生存率改善4%，而Ⅱ期患者并无显着总生存获益。进一步探索性分析携带一项风险因素的Ⅱ期患者，风险因素包括T4、穿孔、肠梗阻、分化差、血管侵犯或淋巴结切除不充分，符合分析条件的患者超过600例，3年无病生存率改善7%，5年无病生存改善仍为7%～8%，但6年总生存获益非常有限，只有1.7%，不具统计学差异。
2004年ASCO指南不常规推荐Ⅱ期疾病行术后辅助化疗，但对具有高危风险因素的患者可考虑使用术后辅助化疗，此后ASCO未再就此作出任何修改。ESMO指南最后一次更新是在2012年，同样不常规推荐Ⅱ期疾病术后辅助化疗，有高危风险因素时可考虑。
何为Ⅱ期结肠癌的高风险因素
这恐怕是每个结肠癌专科医生最为熟知的内容，其中AJCC分组标准应用最广泛，即ⅡA（T3N0）、ⅡB（T4aN0）和ⅡC （T4bN0），生存结果研究显示，T4患者尤其是T4b 患者的生存甚至差于Ⅲ期患者，所以T4一直被认为是最具预后作用的临床病理因素。其他经ASCO、ESMO和NCCN得到一致认可的高风险预后因素包括分化差（错配修复缺陷患者除外）、梗阻、穿孔、淋巴结切除不充分、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯和切缘阳性，上述因素均可能影响辅助治疗决定。
还有一些不良预后因素，但较具争议性，主要源于不能确定这些因素是否适合独立应用或是真的具有预后作用。这些因素包括术前增高的CEA、肿瘤出芽、淋巴结内孤立转移的肿瘤细胞、原发肿瘤位置、缺少 CDX2表达、pMMR和BRAF突变，目前比较明确的是错配修复状态对于Ⅱ期结肠癌非常重要。高度微卫星不稳定或是错配修复缺陷是错配修复基因胚系突变的林奇综合征或是错配修复基因表观失活（主要是CpG岛甲基化）的散发结肠癌的必然结果，此外BRAF突变时也常见上述改变。Ⅱ期结肠癌错配修复缺陷发生率15%~20%，主要发生于右半结肠癌。研究已证实错配修复缺陷的良好预后作用，单独手术治疗时无复发生存和总生存均良好，复发和死亡风险降低 60%~70%。研究也尝试明确错配修复缺陷是否可以预测辅助性含5-FU化疗的获益，结果显示无错配修复缺陷的Ⅱ期疾病可因辅助化疗而减少复发，而错配修复缺陷疾病则无此获益，提示 dMMR 是Ⅱ期结肠癌不可能获益于5-FU 单药辅助治疗的始动因素。
综上所述，对于已切除的Ⅱ期结肠癌，两个最重要的预后因素是T分期和是否存在错配修复缺陷。对于T3且为错配修复缺陷者，观察是合理选择，不必给予辅助化疗。对于T4疾病或是无错配修复缺陷且具有高风险因素者，辅助化疗是合理选择。但对于ⅡA且无错配修复缺陷和其他风险因素的患者，又该始何进行分层治疗？基因分层的研究非常火热，可能有助于指导这类患者的辅助治疗。目前已有一些商用基因分层工具，其预后作用已明确，但对于能否预测辅助治疗获益尚不清楚，因此指南暂未推荐常规使用基因分层指导Ⅱ期结肠癌的辅助治疗。
新的预后和指导治疗的工具——基因分层
究竟如何更好地对Ⅱ期结肠癌进行分层辅助治疗，循环肿瘤DNA（ctDNA）可能对评估微小残留病并指导治疗很有帮助。微小残留病定义为实体瘤根治性切除术后、出现明显临床表现前（最佳影像学检查或血清标志物阳性），持续存在的微小转移，认为是反应疾病复发的先兆。
Jeanne Tie教授和其同事进行了一项很有意义的研究，这项研究证实了 ctDNA 的预后作用，研究中共纳入230例Ⅱ期结肠癌患者，前瞻性随访术后外周血中ctDNA的动态变化，每3个月一次，共2年。结果显示，研究中所有ctDNA阳性患者的无复发生存更差，与ctDNA阴性者相比，风险比18，与前面所述的所有风险分层因素相比，预后作用更强。未接受化疗的Ⅱ期患者中，ctDNA阳性者8%，ctDNA阳性的预后作用更强，与ctDNA阴性者相比，风险比达28。ctDNA阴性者3年无复发生存率90%，几乎所有ctDNA阳性者均复发。
那么ctDNA究竟可否用于指导Ⅱ期结肠癌的辅助治疗选择呢？此外辅助化疗是否能将ctDNA阳性转化为 ctDNA阴性，使得微小残留病阴性并有助于改善治疗结果？COBRA研究将对这些问题进行探索性尝试，这是一项Ⅱ/Ⅲ期研究，将ctDNA作为预测标志，所有患者均为通常认为无需辅助化疗的低危ⅡA结肠癌，患者随机分入观察组和干预组，前者采集ctDNA并进行评估，后者则根据ctDNA 指导治疗，阳性者接受6个月的含奥沙利铂化疗，阴性者观察。希望这项研究给出答案。
结语
总体而言，目前Ⅱ期结肠癌根治术后并不常规推荐辅助化疗，需要个体化评估患者可评估的预后因素并做出合理治疗选择，主要依据包括错配修复状态和已明确的临床病理高风险因素。同时需牢记治疗风险和毒性作用，也不要忘记对于患者本身最有意义的获益以及患者愿意接受的治疗风险。对于pT3N0 且无高风险因素患者，观察是可接受的标准治疗，对于有错配修复缺陷的患者尤为如此。如需使用化疗，对于pMMR且pT3N0伴一个或多个高风险因素患者，给予卡培他滨或5-FU 单药治疗，对于高危 pT4，特别是T4bN0疾病则考虑同时联合奥沙利铂。期待COB RA研究明确是否可使用液体活检指导辅助治疗，也许会使ⅡA期结肠癌的辅助治疗选择更为精准。
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