Cell：揭秘HIV广泛中和抗体家族

来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们发现，一个可广泛中和不同艾滋病毒株的抗体家族演变出了显著不同的结构来攻击病毒上的一个脆弱位点。研究结果为未来的HIV疫苗设计提供了一些新线索。相关论文在9月25日《细胞》（Cell）杂志上。

斯克里普斯研究所Skaggs化学生物学研究所成员、结构生物学教授 Ian Wilson 说：“从某种意义上讲，这一抗体家族向目标发动了不止一次打击，击中了不同形式的HIV。”

“这些研究发现为我们提供了疫苗设计新选项，”斯克里普斯研究所教授 Dennis Burton 说。

免疫系统的诱饵

传统的病毒疫苗设计其历史可以追溯至数百年前，是利用减毒或灭活的病毒颗粒，或大的病毒亚单位来引发长期的免疫保护。但HIV像某些其他的病毒一样，可以挫败这种方法。它利用表面包膜蛋白(Env)来保护它的脆弱点，Env可在病毒株之间快速突变，在它的表面覆盖着抗体难于抓住的共价连接糖分子（聚糖）。

研究人员发现，尽管如此，在某些HIV感染者中免疫系统最终还是可以穿透病毒的聚糖盾牌，启动生成一些可以抓住或至少阻断病毒最脆弱位点的抗体。这些位点不会在病毒株之间发生很大的变化，因为它们参与了一些至关重要的功能如与宿主细胞的对接或融合。

机体通常不会大量生成这些稀少的“广泛中和”抗体来帮助感染者。但现在有许多的研究人员相信这些抗体是开发出成功的预防性疫苗的关键。事实上，Burton实验室和合作者们近期报告称，注入这样的一种抗体PGT121可保护猴子免受猴HIV感染，并显著降低已感染猴子体内的病毒水平。

追溯免疫系统步骤

取得PGT121抗体的信息，利用它来设计主要的疫苗成分——可在人体中引发高水平相同抗体的免疫原分子，这种“复古设计”仍然是个大的挑战。但相比于注入昂贵的抗体，主动接种引发长期的保护反应作为一种公共卫生策略更加可行。

这项新研究突显了这一挑战的复杂性。在这项研究中，Burton和Wilson实验室合作鉴别出了近期发现的PGT121家族成员——PGT124抗体的特征。

这样的抗体家族是免疫反应中一种称作为亲和力成熟（affinity maturation）的强大多样性扩展过程的产物。免疫系统的B细胞甚至可以在没有感染的情况下，生成数百万“胚系抗体”构成的标准抗体库。但当其中一个B细胞遇到匹配的靶标时，B细胞会响应激活，快速增殖，它的抗体编码基因随着每次细胞分裂发生微小突变。生成了不完全相同的B细胞和对应抗体家族，这些抗体或许可以不同的方式更强有力及准确地击中相同的靶标，有望阻断随病毒自身突变获得的逃脱能力。

至今还没有人鉴别出形成PGT121家族的胚系抗体。通过研究它的后代产物，科学家们可以推断出初始抗体的主要特征和刺激生成广泛中和抗体的疫苗免疫原的结构。

惊人的发现

以往的研究发现，PGT121抗体家族的一个分支PGT121-123可以在一种高变结构V3环基础上，抓住相对不变化的蛋白质组分和多个聚糖（对单一聚糖显示极低的亲和力），来攻击HIV包膜蛋白上的一个脆弱位点。

与之相反，这项研究的结果揭示该家族的另一个成员PGT124来自不同的谱系，通过固定于病毒蛋白的小片段和一个聚糖上，抓紧这一位点。

Wilson 实验室博士后研究人员Fernando Garces 说：“亲和力成熟是启动对所有病原体的抗体反应中定向演化的一个关键过程。然而一直以来都无法获得这一过程的分子细节。现在，通过结构生物学，我们在原子水平上阐明了抗体成熟是如何采取不同的策略来识别HIV-1 gp120，导致对病毒的广泛中和的。最初，我们认为PGT121家族具有一个与多个蛋白质片段和许多聚糖相关的复杂表位。

“因此当这一晶体结构第一次弹出在我的电脑屏幕上时，我看到这一抗体结合一个聚糖，我首先认为它是错误的。随后，我们证实PGT124抗体确实只需要包膜蛋白上的一个聚糖和少数周围氨基酸，却中和了多达70%的HIV病毒株。”

Burton实验室助理研究员Devin Sok说：“这为我们提供了更好的细节了解在亲和力成熟过程中PGT121家族抗体是如何产生差异的，很明显即便是在一个抗体家族中获得对HIV的广泛中和存在多个信号通路。这对于了解HIV疫苗设计以及其他聚糖防护的病毒如流感病毒和丙肝病毒具有重要的意义。并且它还和癌症和其他疾病一些靶点聚糖结构问题有关联。

原始出处：

Garces F1, Sok D2, Kong L1, McBride R3, Kim HJ4, Saye-Francisco KF5, Julien JP1, Hua Y4, Cupo A6, Moore JP6, Paulson JC3, Ward AB1, Burton DR7, Wilson IA8.Structural Evolution of Glycan Recognition by a Family of Potent HIV Antibodies.Cell. 2014 Sep 25;159(1):69-79. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.009.