突破药丸：生物制剂新时代的致胜给药战略

本文来自L.E.K.（艾意凯）咨询，作者：Max Cambras、Sue St. Sure、Nurry Hong 及 Helen Chen（陈玮）

随着生物制剂的兴起，仅靠药丸治病的日子渐行渐远。制药企业陆续推出更好更精准的治疗药物，并通常需要采用注射、静滴或其他非传统方式给药。

给药方式并非时髦术语，但至少有三点使其对制药公司至关重要：生物类似物市场竞争愈加激烈、在研品种面临剂型研发挑战、应用生物制剂的疾病领域和病人群体不断增加。创新的给药方式不仅可以改善病人用药体验，提升这些新治疗方法的效果和安全性，还可以帮助制药公司扩大销量和市场份额。

然而找到合适的给药方式并非易事，许多公司依旧采用碎片化的方法，往往导致产品上市被延迟。问题在于：在研发后期才确定给药方式会面临很大挑战，药物和新型可行的给药方式应在药品研发初期同时进行。其实，在一期临床试验中就应克服剂型的挑战，在二期临床后期应该确定使用的医疗器械。不然，即使通过了美国食品药品管理局的批准，制药公司也会发现他们的药品很难被病人接受或者长期使用。

超越药丸的给药方式

提起在家服用的药物，病人总会想到药丸。小分子化合物的研发已足够成熟，大多数药品都可以做成口服制剂。不过无论是像胰岛素这样的小型稳定蛋白质还是像单克隆抗体（单抗）那样复杂的蛋白质，都因分子量太大无法简单口服，需要通过其他方式给药。

另一方面，单抗或者其他大型蛋白类药品的临床应用却越来越广。尽管单抗一度主要用于治疗自身免疫性疾病和癌症（如治疗类风湿的阿达木单抗、治疗乳腺癌的赫赛汀），许多其他治疗领域正陆续被开发。例如，已上市治疗哮喘的奥马珠单抗（商品名索雷尔Xolair），治疗高胆固醇血症的PCSK9s和治疗偏头疼的CGRPs也在后期的临床试验中。其他治疗糖尿病、阿尔茨海默症等疾病的药物也在陆续研发中。

单抗的兴起和广泛应用

单抗最初用于癌症和自身免疫性疾病的治疗，但目前的研发已拓展到心血管、胃肠道、呼吸和感染领域，适应症可能从今天的115增加到160个，应用生物制剂的病人群体呈现多样化趋势（见图1）。

同时，许多在研药物会遇到技术瓶颈，需要重新考虑给药方式。这些药品往往很精细，会黏在容器上（特别是那些标准的弹簧自主注射器）。这些药物浓度虽低但用量很大，同时降解速度也快，可以说这是形态优良单抗时代的终结。

我们相信如今正在开发的所有蛋白质中有15-20%面临剂型挑战。在研发早期，这个数字会更高。面临剂型挑战的药企在研发初期就应考虑如何给药，甚至在分子工程早期就应考虑，不然，就算FDA获批，销售也会欠佳。

同样重要的是，随着靶向治疗病种的增加，药企试图将药物直接输送到身体的相应位置。不过这非常难以实现，如直达肺部或穿越血脑屏障。这是目前生物制剂在治疗精神和神经类疾病中所面临的最大阻碍。比如近期ArmaGen和希雷公司签署一项有关酶置换疗法的合作，该疗法将穿越血脑屏障，治疗由亨氏综合征引起的进行性神经并发症。此外，纳米颗粒研发也很热，如辉瑞、罗氏、默克和其他一些药企近期与Bind Therapeutics公司签署合作，利用新兴企业的纳米技术平台开发靶向给药的产品。

创新给药方式将使药企从多方面获益。首先，他们的药品将更精准定位作用靶点。其次，他们能让患者更容易地自行给药。再次，由于药品服用更加简便，病人接受度会提升。最后，病人坚持服药及药品忠诚度也会提高。

新疗法的益处

给药策略考虑周全，将使生物制药企业从多方面获益：更多病人群体，更好遵医嘱，及更低的成本（见图2）。

自行给药的发展带来了关于病人接受度、坚持服药、遵医嘱等诸多问题。习惯口服的病人会坚持自己注射单抗吗？约四分之一的类风湿患者因为疼痛和自我注射的压力而拒绝或者推迟使用生物制剂。病人若无症状，或从未打针输液，则更可能拒绝生物制剂。例如，慢性高胆固醇血症患者会比类风湿患者更不愿意采用自我注射。老弱病人和儿童在使用时还会有特殊注意事项。

随着推动生物类似物法规的出台，及病人和医疗保险机构对药品价值定位的更高要求，我们相信给药方式的创新会成为一个日益重要的差异化标志。以胰岛素为例，几乎没有疗效的原因让病人会偏好某种胰岛素，而给药器械就成了竞争的基础。我们认为，生物类似物的蓬勃发展很可能要仰赖给药方式的突破。类风湿用药市场在2014达80亿美金，为诸多药企提供了施展武艺的平台。无论像雅培（修美乐的原研厂商）和安进（恩利的原研厂商）这样的市场领导者，抑或是像杨森生物（戈利木单抗）的新进入者，都在给药方面推陈出新吸引类风湿患者和医生。同样，银屑病和人生长激素市场也开始更多围绕医疗器械进行竞争。例如，默克雪兰诺发明了一种智能注射器，可以提前确定思真（重组人生长激素）的用量，以争取儿童生长激素缺乏症的市场份额。

随着自行给药疗法扩展到神经系统，心血管和代谢性疾病，解决病人的医从性变得愈加重要。创新的设计可以简单到预混或预灌封注射器，或者开发低注射频率的剂型。

一种给药策略

我们的经验显示，药企和生物技术公司的高管们需要对给药方式有着同药品研发一样清晰的思考。艾意凯曾开展过一项涉及全球前20生物药企的调研，结果显示病人接受度和持续使用是最大的挑战，不过这可以通过新的给药技术来解决。虽然这些高管们意识到他们需要这样一个战略，但很少有人知道怎么去开发。

有如下因素供参考：

1. 给药策略对你的公司重要吗？

如果你对以下问题的回答是"是的"，那给药策略对你公司的重要性不言而喻：你们在竞争激烈的市场中是否已有自行给药的生物制剂，抑或有计划进入该市场？你们是否有产品用在有特殊需求的病人群体中，如老年人、儿童、甚至是不喜欢注射的病人？另外，你们的在研产品中是否有生物制剂面临如冻干、浓缩、阻断或凝结等剂型挑战？

2. 你需要一次性解决方案还是给药技术平台？

问题的关键是权衡前期成本和整体收益。对只有一两个药品可以受益于创新技术的公司而言，前期成本很可能超过未来收益。而对于有着全产品线的公司来说，收益规模使技术创新不仅可行而且超值。

3. 哪些给药技术对你们的在研药品至关重要？

你们公司的在研产品是否都是自行注射，使你们能从最先进的给药技术中获益呢？或者你们大部分研药物都以输液形式给药？你是否能重点开发一到两个技术，最小化前期而最大化可获得收益？你们怎样保证实施的战略可以优化产品线？如何以最佳的流程和管理模式实施该战略？

尽管仅有一两种药品面临给药挑战的公司可以找到一次性的解决方案，许多公司往往需要更宽泛的给药战略。知名的案例莫过于罗氏在癌症治疗中的创新给药方式。罗氏设计出微型输液器输送肿瘤药，让病人可以在家治疗。这使得罗氏在生物类似物的竞争中脱颖而出，也解决了病人想要在家里而不是去诊所治疗的需求。

找到合适的给药方式至关重要，但绝非易事。生物制药公司高管需要在FDA申请前期就考虑给药方式可能存在的挑战，并找出最适合在研产品的给药方式。那些只考虑治疗方式本身，而忽视解决病人如何用药和遵医嘱的公司会在研发后期遇到风险。相反，那些走在给药技术前沿的公司，如应用纳米技术和微粒等新剂型或使用如微型针和微型注射器等新器械，将成为未来的赢家。