心源性休克和急性心力衰竭中应用机械循环支持的全新证据
2019-06-11 康德 王映冰 重症医学
研究目的 本综述的主要目的是强调和总结最近发表的短期机械循环支持用于治疗心源性休克的研究。需要注意的是，本文重点介绍的是经皮植入装置
研究目的
本综述的主要目的是强调和总结最近发表的短期机械循环支持用于治疗心源性休克的研究。需要注意的是，本文重点介绍的是经皮植入装置。
最近的发现
近年来，主动机械循环支持装置，例如：基于导管的左心室辅助装置和静脉-动脉体外膜肺氧合装置（ECMO），已得到了广泛使用。为了改善心源性休克患者的治疗结果，已有若干种针对这些设备使用的策略被提出来，内容范围包括从专门的流程来早期识别和治疗休克患者，到这些循环支持设备的组合使用。然而，支持这些循环辅助设备使用的并非前瞻性随机试验的证据，而是回顾性分析研究的证据，这很容易受到偏倚影响的。
结论
心源性休克患者的机械循环支持治疗是非常有必要通过随机对照试验来验证。而更重要的是，这些试验的重点应该放在患者的选择标准上。
关键词：心源性休克，体外膜肺氧合治疗，主动脉内球囊反搏泵（IABP）、Impella（注：目前尚无通用的译名）
介绍
尽管相对于其它专科来说，目前在心血管疾病治疗领域具有明显的优势，但心源性休克患者的死亡率仍然居高不下。实际上，心源性休克是由于心脏不能产生足够的心输出量而导致的低心输出量状态。它可以是急性心肌梗死的并发症，并且具有较高的住院病死率。然而，急性心肌梗死并非心源性休克的唯一病因，因为大约有三分之二的心源性休克病例与急性缺血事件无关（例如：急性失代偿性心力衰竭的严重发作)。
由于担心其会增加心肌耗氧量，以及导致死亡率的持续上升，强心药在这种情况下已经失去了意义，因此机械循环支持(MCS)装置在解决低心输出量的临床问题当中的应用出现了暴增。现有的机械循环支持平台背后的理念是支持衰竭的心脏，并提供足够的心输出量和组织灌注，直至患者的心脏收缩力恢复。虽然实现这一目标的确切机制不同，但在这种情况下最常用的装置都具有经皮、经血管通路的相似性。首先，这提供了相对容易和快速部署机械循环支持装置的优势。其次，发达国家拥有大量的导管室和介入心血管专家，为这种装置的使用提供了所需的基础。然而，这些经皮机械循环支持装置可能仅在有限的时间(天)内使用，故可被视为短期解决方案。因此，长期、持久的机械循环支持平台可用于在几天内心脏没有恢复的患者。
本综述将着重于现有的证据，关于最常见的用于心源性休克短期治疗的机械循环支持设备:主动脉内球囊反搏泵(IABP)、基于导管的心室辅助设备(cVAD)和静脉动脉体外膜肺氧合 (VA-ECMO) 治疗。
主动脉内球囊反搏泵(IABP)
多年以来，IABP已成为心源性休克治疗的重要组成部分。它使用一个球囊，在舒张期主动膨胀，收缩期收缩，从而使心输出量被动增加，通过减少左心室(LV)后负荷来改善冠状动脉灌注。尽管IABP已被广泛使用，同时在试验性研究和回顾性分析中还得到了阳性结果，但在一项纳入了急性心肌梗死合并心源性休克患者的随机前瞻性试验中，但与药物治疗相比，IABP并没有显示出生存获益。这个结果在所有被测试的亚组以及在各自试验的不同时间点上都是一致的。此外，IABP并不能缩小无心源性休克的广泛前壁心肌梗死患者的梗塞范围。因此，最新指南不建议常规使用IABP治疗急性心肌梗死合并心源性休克。
然而，上述试验主要针对急性心肌梗死并发心源性休克的患者。因此，现有的证据不能毫无限制地推广到其他心源性休克亚群。这就为IABP的应用留下了潜在的领域，例如急性心力衰竭的严重发作。在这些患者中，IABP可以提供血流动力学支持，最重要的是，降低左室后负荷，这是已知的改善心力衰竭患者结局的措施。在这方面，最近对接受IABP治疗的患者的回顾性分析表明，不管其潜在原因是什么，早期植入IABP可以提高生存率。不幸的是，目前还没有针对这种情况下的随机、对照研究来把IABP和药物治疗进行比较。因此，未来的试验需要弄清楚IABP提供的被动血流动力学支持是否超过潜在的并发症，并改善急性心力衰竭严重发作患者的预后指标(从死亡率到发病率终点)。
基于导管的左心室辅助装置(cVAD)
与IABP提供的被动支持相反，cVAD提供的一种主动支持机制，可减轻左心室负荷并增加心输出量。
Tandem-Heart (心脏辅助器，美国)是一种有效的的机械循环支持设备，它将含氧血液从左心房（导管从静脉植入，经房间隔穿入左房）泵入一侧股动脉。两项早期的随机对照试验将该装置与被动循环支持主动脉内球囊反搏泵（IABP）进行了比较。两项试验都纳入了几十例心源性休克患者（分别为41例和33例），然后以1:1的比例随机分组，要么接受Tandem-Heart的主动支持，要么接受IABP的被动支持。在这些试验中，虽然在干预组中显示出了血流动力学的改善，但在两个试验中，干预组和对照组的死亡率是相似的。此外，其中一项试验显示，Tandem-Heart的并发症发生率（如出血和肢体缺血）有所增加。到目前为止，尚无明确的证据证明Tandem-Heart支持对心源性休克的疗效，也无强有力的随机对照试验评估其对心源性休克患者死亡率终点的影响。
在过去的几年里，另一种有效的机械循环支持设备，Impella(美国)，被越来越多地用于心源性休克的短期支持治疗。Impella是一种基于导管的微轴流泵，通过主动脉瓣进入左心室。在这里，它积极地将血液从左心室泵入主动脉，从而减轻心脏负荷，增加心脏输出量。目前，有两种不同型号（Impella 2.5和CP）可供选择，它们可以经股动脉进入，分别提供高达2.5–4.0升/分钟的血液动力学支持。这一基本概念已在动物实验和心源性休克患者的系列病例研究中得到了证实。在这些研究中，左心室主动卸载降低了心肌负荷和耗氧量，改善了冠状动脉灌注，增加了周围组织灌注。这使得Impella越来越多的用于心源性休克的治疗，特别是在急性心肌梗死的情况下。
因此，有几项研究试图评估Impella治疗心源性休克的有效性和安全性，并为这一重要课题提供证据。第一项试验就是IMPRESS-IN-SEVERE-SHOCK试验 (英文全称为：IMPella versus IABP REduces mortality in STEMI patients treated with primary PCI IN SEVERE and deep cardiogenic SHOCK)，它主要是评估Impella CP心室辅助系统对心源性休克患者死亡率的影响。总共纳入了48例性心肌梗死并发心源性休克的患者，以1:1的比例随机分组，分别接受主动脉内球囊反搏泵（IABP）或Impella CP的支持。两组间在30天全因死亡率（主要终点）方面具有可比性(IAPB组50% VS Impella组46%，P=0.92)，并且在Impella CP组中大出血的发生率较高(33% VS 8%)。此外，该试验也没有显示干预组乳酸水平的显著降低。然而，值得注意的是，在本研究中随机分组的所有患者均采用机械通气，均接受高剂量强心药或血管升压药的治疗，且所有患者在接受进一步治疗前均有心脏骤停。因此，推测认为Impella的血液动力学益处已经被这些严重的共存条件所弱化。此外，该试验设计是探索性的，并且由于缺少疗效标志，该研究没有扩大，因此它还不足以可靠地评估30天全因死亡率这个主要终点。
IMPRESS-IN-SEVERE-SHOCK试验的另一个批评点是植入Impella的时机，因为有80%的患者是在血管重建后植入该设备的。据推测，Impella的早期植入，例如在血管重建前植入，可以改善心源性休克的预后指标，该指标被称为door-to-unloading time（从患者到达医院到Impella植入运转所用的时间）。这一假设是基于USpella注册中心的调查结果。在这项多中心、以美国注册中心为基础的Impella治疗患者的研究中，结果显示在经皮冠状动脉介入治疗前和使用强心药/升压药治疗之前就植入Impella与住院死亡率改善是相关的。从病理生理学角度来看，早期cVAD支持可以通过左室主动减负来减少风险心肌的数量，还可以限制因心输出量的增加而继发性的终末器官损伤的进展。然而，值得注意的是，由于缺少对照组，上述研究具有局限性，早期左室减负对心源性休克预后的影响尚未在设计充分的随机对照试验中得到验证。
为了进一步评估Impella支持治疗的使用情况，最近发表的一项研究以匹配的方式将237例来自于回顾性多中心登记处的经过Impella治疗的缺血性心源性休克患者与237例来自IABA-SHOCK II试验（英文全称：Randomized Clinical Study of Intraaortic Balloon Pump Use in Cardiogenic Shock Complicating Acute Myocardial Infarction）的患者进行了比较。这项研究是首次提供适当对照组的大规模分析研究，并未显示impella治疗可改善30天全因死亡率(48.5%对46.4%，P=0.64)。与IMPRESS-IN-SEVERE-SHOCK试验的结果一样，Impella组的大出血发生率(8.5%比3.0%，P < 0.01)和周围血管并发症发生率(9.8%比3.8%，P < 0.01)较高。这些发现在所有研究的亚组中都是一致的。重要的是，这亚组包括了有或无心脏骤停史的亚组，以及仅在血管重建前就植入Impella装置的亚组。显然，这项研究的结果受到缺乏随机化的限制，并不能取代一项充分有效的前瞻性随机试验的需求。在这方面，丹麦-德国联合进行的心源性休克试验(NCT01633502)可能是第一项为该医学领域提供可靠证据的试验。本试验旨在对360例ST-段抬高型心肌梗死合并心源性休克患者随机分组，分别接受常规循环支持或接受用Impella CP进行主动左室减负支持治疗。重要的是，该研究排除了院外心脏骤停者和持续昏迷的者。不幸的是，这项研究目前落后于其注册目标，其最终结果预计在未来1-2年内仍难以面世。
在这里，我们还是需要使用上述所有研究的结果来做一个总结，尽管它们各自存在局限性。重要的是，这些研究表明，Impella治疗不可能解决所有心源性休克患者的问题。这与一项基于患者的经皮机械循环支持(MCS)设备的meta分析结果相一致，该分析表明，在四项急性心肌梗死合并心源性休克的临床试验中，未经选择的MCS没有任何益处。充分的患者筛选，对于权衡血液动力学支持的好处和潜在的较高的并发症发生率是至关重要的。使用不同的休克评估方案，包括右心导管置入术和超声心动图进行确切的临床评估，可能会改善在这种情况下的患者筛选。这些方案最好能够尽早识别出适合cVAD支持的患者，以使左室减负的获益最大化。对于这一点，最近发表的一项单中心分析显示，实施专用的休克方案后，缺血性心源性休克患者是存生存获益的。不幸的是，由于缺乏充分的对照组，该研究结果存在偏倚，因为该结果是与历史对照组进行比较的。因此，需要进行更多的研究，以前瞻性、对照的方式把方案指导的治疗与标准的治疗进行比较，以评价这一有前途的观点。
静脉-动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)
与上述MCS平台相比，VA-ECMO通过体外机械装置给患者提供循环和呼吸支持。具体来说，该装置通过一根导管从大静脉(主要是腔静脉)主动地将血液引出，人工清除二氧化碳并为该血液充氧，然后通过另一根导管将血液重新灌注到外周动脉(主要是股动脉)。这类似于一个改良的心肺机，可能提供一个完整的心肺旁路系统。
在过去的几年中，仅在德国，VA-ECMO用于治疗心源性休克的使用量就大幅增加了约30倍。遗憾的是，尽管VA-ECMO使用在增加，但死亡率仍保持在60%左右。这可能与以下几个方面有关:首先，VA-ECMO治疗的有创性使其与并发症高风险密不可分，主要是血管并发症和出血。这些并发症已被证明对VA-ECMO患者的死亡率和发病率有显著影响。再次强调，识别出对血流动力学支持的需求并从中获益超过潜在并发症风险的患者是至关重要的。到目前为止，尚没有对VA-ECMO治疗心源性休克的充分的风险评分可用，因为广泛使用的SAVE评分不包括难治性心脏骤停或乳酸等重要的临床信息。未来的研究需要推导和验证VA-ECMO的使用标准。其次，VA-ECMO自身的潜在机制可能影响心源性休克的预后:虽然VA-ECMO可以提供大量的组织灌注和氧合，降低左室前负荷，但它通过主动脉逆行灌注的，会直接增加左室的后负荷。据推测，后负荷的增加会损害心肌的恢复，从而对脱机和存活产生负面影响。在这方面，一些回顾性研究试图评估关于VA-ECMO患者积极的左室后负荷减负的策略。其中提出的一种策略是在VA-ECMO的基础上增加一个cVAD用于主动为左室减负荷。在一项纳入63例患者的回顾性倾向匹配分析中，在VA-ECMO上添加Impella支持显著降低了30天的全因死亡率(47% vs. 80%， P < 0.01)。虽然溶血的发生率较高，但本研究并未显示出较高的血管并发症或大出血发生率。这些发现与随后关于这个主题的研究以及最近发表的meta分析中的结果是一致的，表明与传统的VA-ECMO治疗相比，cVAD主动减负荷策略或IABP被动减负荷策略均具有优势。
然而，值得注意的是，关于VA-ECMO用于心源性休克治疗的大多数证据都来自回顾性研究，因此受到显著偏倚的影响。此外，一项随机对照试验亦未能显示出VA-ECMO治疗对死亡率终点有显著影响，无论其有无左室减负荷。最近，一项试验刚刚在小范围内使用了这种方法，把42例急性心肌梗死合并心源性休克的患者随机分两组，分别接受VA-ECMO或不接受机械循环支持(MCS)治疗。虽然在主要终点（30天后的射血分数）和次要终点（30天后的全因死亡率）方面并无统计学差异;但重要的是，该试验地证明了在这种情况下随机试验设计的可行性。在这方面，两项具有评估死亡率终点的能力的随机对照试验预计将在今年招收病人（两项研究的英文全称分别为：EURO-SHOCK，Testing the Value of Novel Strategy and Its Cost Efficacy in Order to Improve the Poor Outcomes in Cardiogenic Shock，NCT03813134；ECLS-SHOCK，Randomized Clinical Study of Extra-Corporal Life Support in Cardiogenic Shock Complicating Acute Myocardial Infarction，NCT03637205）。这两项研究的结果将有助于进一步确定VA-EMCO在心源性休克治疗中的作用。
结论
虽然像cVAD和VA-ECMO这样的主动支持装置在心源性休克的治疗应用越来越多，但目前仍没有足够、可靠的证据支持它们的使用(表1)。仍需要进行规模大小足够的、随机对照试验，将每个装置与有价值的对照组进行比较，并评估死亡率终点，以指导心源性休克的治疗。此外，适当的病人筛选仍将是未来研究在关注的领域
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