忽如一夜“春”风来
2018-12-06 Why君 DrWhy
1991年4月，备受关注的UK-92480治疗心血管疾病的临床研究宣告失败。UK-92480竟然没有按照研究人员预料的机制发挥缓解心绞痛的作用。这让研究人员百思不得其解。更让研究人员困惑的是，当他们找参加临床研究的志愿者要回剩余的药物时，有些志愿者居然支支吾吾，死活不肯上交。按理说这药又不起作用，研究人员实在想不到受试者留着那些小药丸儿有啥用。不过呢，这试验药物不讨回来肯定不合规矩。于是研究人
更让研究人员困惑的是，当他们找参加临床研究的志愿者要回剩余的药物时，有些志愿者居然支支吾吾，死活不肯上交。按理说这药又不起作用，研究人员实在想不到受试者留着那些小药丸儿有啥用。
不过呢，这试验药物不讨回来肯定不合规矩。于是研究人员就明察暗访，试图搞清楚背后的原因。
结果让他们大吃一惊，UK-92480有个神奇的副作用，竟然改善了一些患者的性能力。
这项临床试验的药物正是大名鼎鼎的枸橼酸西地那非，简称西地那非（商品名Viagra，中文名万艾可，俗称伟哥）。因为这个神奇的副作用，让伟哥作为治疗勃起功能障碍（Erectile dysfunction，简称ED）的药物而名声大噪。
伟哥作为治疗ED的第一款口服药，对ED患者来说无疑是一件好事，因为在伟哥出现之前，这些患者所面临的治疗方式大致可分为两种，植入假体[2，3]或注射前列腺素E1(PGE1)。
假体往往看起来很不自然，常常让患者很难为情，而且手术复杂，副作用很大，注射PGE1又会给患者带来一定的物理损伤[4]。
因此，寻找口服治疗ED的药物一定是一个重大突破。伟哥就是在这样的环境下出现的，但是伟哥的出现，还需要归功于这位1998年诺贝尔医学奖的获得者，有伟哥之父之称的费里德·穆拉德（Ferid Murad ）。
“血脉喷张”带来的诺奖。
穆拉德于1936年出生在印第安纳州的一个小型公寓里，像其他怀有梦想的孩子一样，穆拉德的梦想是成为一名医生。但是这条通向梦想的路并没有一帆风顺。
高中时期的生活对于穆拉德来说是短暂而又美好的。毕业后，穆拉德的父母便没有能力继续让他完成学业，于是穆拉德最终选择了可以获得奖学金的迪堡大学。但恰恰是在迪堡大学里，穆拉德学会了多门语言，改变了人生的方向，也收获了他一生的挚爱。
穆拉德在大学毕业时，做了两个重要的决定，一个是与他的挚爱结婚，而另一个就是申请就读凯斯西储大学医学院。
凯斯西储大学是一个诺奖频出的学校。里面有很多优秀的教授，穆拉德的成功自然也离不开他们，穆拉德的第一位导师是生物学教授福斯特·富勒（Forst D. Fulle），富勒开展了一个关于甲状旁腺中钙离子如何代谢的项目，穆拉德作为助手参与其中，后来穆拉德又结识了西奥多·拉尔（Theodore Rall），穆拉德也曾参与拉尔关于环磷酸腺苷cAMP和环磷酸鸟苷cGMP的研究，并学着制造了一些核苷酸[5]。
随着研究的不断深入，穆拉德开始对激素的调节产生了极大的兴趣。之后，穆拉德去了马萨诸塞州综合医院进行培训，培训的3年里，穆拉德也没停止对于cAMP的研究。
就这样，在1976年，穆拉德发现了硝酸甘油通过释放一氧化氮（NO）使血管扩张的机制[6]。硝酸酯类化合物被催化生成了NO，NO又将三磷酸鸟苷（GTP）变成了环磷酸鸟苷（cGMP），cGMP会影响细胞内外钙离子的分布，也就影响了细胞的膜电位。因此cGMP增多会使平滑肌松弛，从而降低了心脏负荷，增加了血流量。
硝酸酯类化合物也成为了治疗心绞痛的首选药物。穆拉德更凭借这一点获得了1998年的诺贝尔医学奖。
虽说硝酸酯类化合物可以有效治疗心绞痛，但是疗效一般比较短，口服以后很快身体就产生耐受性了。因此，很多科学家们开始试图通过阻止cGMP降解的方式来解决这个问题，磷酸二酯酶（PDE）是降解cGMP的主要化合物，大约有11种，其中PDE5主要集中分布在血管平滑肌和血小板中[7]，如果有一种药可以抑制PDE5，这对于治疗心血管疾病来说，无疑是一件好事。
于是1986年，辉瑞公司决定寻找选择性PDE5抑制剂[8]。并在1989年，在众多候选药物中选择了编号为UK-92480的化合物，即西地那非（Sildenafil）的前身。选择它的原因是因为UK-92480转化成西地那非时不需要分离纯化[9]。
让患者无比性福的副作用
找到了选择性PDE5抑制剂，辉瑞公司随即在1989年将西地那非以枸橼酸盐的形式开始进行临床试验。
在西地那非刚开始推入研究时，研究人员都信心满满，他们认为西地那非不会直接产生NO，而是通过抑制cGMP降解的方式作用于平滑肌细胞。可以减少因NO增多而带来的副作用。还可以解决硝酸酯类化合物的耐受问题。临床前的研究结果也确实表明了西地那非可以舒张血管[10]。
在这样的情况下，西地那非于1991年进入了早期临床研究阶段。研究发现西地那非口服以后吸收特别快，大约一个小时就可以达到血药浓度的峰值，但实际上，药物的利用率都不到一半，而且，尽管证实了西地那非可以舒张血管，但是与治疗心绞痛的一线药物——硝酸甘油相比弱的不是一点点。西地那非作为治疗心血管疾病的药物，它的临床试验以失败告终[1]。
据辉瑞的化学研究员，大卫·布朗(David Brown)回忆，当时所有研究人员都没有参加那次会议，因为实验结果太失败了。
但研究报告中的一项副作用引起了大家的注意。这项副作用出现在1992年，当时研究人员想让一些受试者连续服药，观察西地那非的药代动力学。其中服用较高剂量西地那非的受试者出现了阴茎勃起次数增多的现象。但是由于受试者比较年轻，对于那些有高血压、糖尿病的老年勃起功能障碍患者是否可以起到作用也是未知数。
虽然有很多顾虑，但是辉瑞公司还是做了一个绝对不会后悔的决定，注册了西地那非在治疗ED上的专利[11]。因为当时的大环境是很多医生认为ED治疗起来很困难，很多患者不仅仅有生理上的问题，还有心理障碍。ED口服药的研发存在很大的空缺，辉瑞公司可能看中的就是这一点，于是开始转变了西地那非的研究方向。
为了证明西地那非治疗ED的机制，辉瑞的研究人员假设阴茎海绵体的平滑肌中也存在PDE5，当性兴奋时，阴茎的血管内皮释放NO，产生cGMP，西地那非阻止了cGMP降解，从而放松阴茎海绵体的平滑肌，使里面的血管充盈，达到勃起的效果，在随后的体外阴茎组织测试中也证实了这一假设[12]。但有一点值得注意，当不够兴奋时，无法刺激产生NO，即使是口服西地那非也不能使阴茎勃起。
紧接着辉瑞公司在1994年继续进行临床试验，针对不同原因引起的ED，不同剂量是否有效，单次服药和非单次服药的区别，分别进行了研究。毫无疑问，结果令人欣喜，西地那非对不同原因导致的ED都有很好的疗效。甚至研究结束后，这些患者竟不愿意归还药品[13]。这毕竟关系到他们的性福。
到1997年，辉瑞公司进行了多个临床试验。结果显示西地那非可以治疗不同类型的ED。1998年，辉瑞公司将西地那非治疗勃起功能障(ED)的试验发表在《新英格兰医学杂志》上的同时，也对美国食品药品管理局（FDA）提交了注册申请，并于同年3月份获得了FDA的批准，以商品名“Viagra”在美国进行销售。9月份获得了欧洲药品管理局（EMA）批准，作为ED患者的第一个口服治疗药物[14]。
Viagra一经上市，便引发了世界级的轰动，除了作为首个治疗ED口服药物的横空出世。还有最重要的一点，那就是当时人们迫切的想要谈论“性”这一话题。
1998年周华健发行的一首单曲《最近比较烦》中，歌词里的“蓝色小药丸”说的就是Viagra。
超越性福
Viagra上市的第一年里，就为辉瑞公司创造了高达约10亿美元的销售额，不仅如此，Viagra还在医院掀起了一个小高潮，很多患者都跑到医院去咨询，为了避免患者觉得尴尬，一些医生们将Viagra的名字用维生素V来代替。甚至，当时辉瑞的推销员回忆，自己当时的受欢迎程度堪比摇滚明星[15]。
巨大的销售额让辉瑞看到了大量的市场，于是在2000年，辉瑞带着Viagra来到了中国，但是令人尴尬的是当辉瑞在中国注册的时候，发现伟哥这一名字已经被抢先注册了，于是就将名字注册成为今天国人熟知的“万艾可”。
当然，西地那非的作用也没有局限在治疗ED上，辉瑞公司发现西地那非还有治疗肺动脉高压的功能，而且效果还不错。于是辉瑞公司又成功将西地那非治疗肺动脉高压这一研究成果向FDA进行了申请，并于2005年获得批准，以商品名“Revatio”进行销售。这也使得辉瑞公司利用西地那非再次取得了成功[16]。
事实上，NO几乎可以作用于我们身体各个角落，西地那非不仅仅可以作用于心血管，也可以用来治疗癌症[17]。由奥古斯塔大学的生物学博士达伦·布朗宁（Darren D. Browning）组织的一项研究证实了这一点。他们发现cGMP还可以调节分泌，保护肠道黏膜，西地那非可以防止cGMP降解，因此可以减少患肠道息肉和结直肠癌的风险。
我们知道结直肠癌发病的主要原因是由于腺瘤性息肉病（APC）的基因发生了突变。研究人员将这个突变的APC基因敲入到小鼠体内，并向这些小鼠喂食不同剂量的西地那非。结果发现，在小鼠模型中，小剂量的西地那非竟然可以使息肉的形成减少50％[18]。
总的来说，这一惊人的发现，让更多科学家认识到了西地那非在其他领域的作用。西地那非的成功也给一些疾病的治疗提供了新的思路。
参考文献：
1. Muirhead G J， Rance D J， Walker D K， et al. Comparative human pharmacokinetics and metabolism of single‐dose oral and intravenous sildenafil[J]. British journal of clinical pharmacology， 2002， 53： 13S-20S
[2]Jonas U. The history of erectile dysfunction management[J]. International journal of impotence research， 2001， 13(S3)： S3.
[3] Carson C C. F. Brantley Scott： a visionary in the world of urology[J]. Trends in Urology & Men's Health， 2018， 9(3)： 32-33.
[4]World Health Organization. The Selection and Use of Essential Medicines： Report of the WHO Expert Committee， 2015 (including the 19th WHO Model List of Essential Medicines and the 5th WHO Model List of Essential Medicines for Children)[M]. World Health Organization， 2015.
[5]https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/murad/biographical/
[6]https：//www.nobelprize.org/prizes/medicine/1998/murad/facts/
[7]Francis S H， Turko I V， Corbin J D. Cyclic nucleotide phosphodiesterases： relating structure and function[J]. 2000.
[8]Francis S H， Lincoln T M， Corbin J D. Characterization of a novel cGMP binding protein from rat lung[J]. Journal of Biological Chemistry， 1980， 255(2)： 620-626.
[9]Bell A S，Brown D，Terret N K，EP0463756，1992.
[10]Jackson G， Benjamin N， Jackson N， et al. Effects of sildenafil citrate on human hemodynamics[J]. The American journal of cardiology， 1999， 83(5)： 13-20.
[11]Ellis P Terrett NK.WO9428902，1994
[12]Ballard S A， Gingell C J， Tang K I M， et al. Effects of sildenafil on the relaxation of human corpus cavernosum tissue in vitro and on the activities of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes[J]. The Journal of urology， 1998， 159(6)： 2164-2171.
[13]Montorsi F， McDermott T E D， Morgan R， et al. Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction of various etiologies 1[J]. Urology， 1999， 53(5)： 1011-1018.
[14]https：//www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/infographics/three-decades-of-viagra/20202847.article？firstPass=false
[15]https：//www.history.com/news/viagra-effect
[16]Osterloh I H. The discovery and development of Viagra？(sildenafil citrate)[M]//Sildenafil. Birkh？user， Basel， 2004： 1-13.
[17]Cremers B， B？hm M. Non erectile dysfunction application of sildenafil[J]. Herz， 2003， 28(4)： 325-333.
[18]Islam B N， Sharman S K， Hou Y， et al. Sildenafil suppresses inflammation-driven colorectal cancer in mice[J]. Cancer Prevention Research， 2017： canprevres. 0015.2017.
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