ASCO 2015：两项乳腺癌靶向治疗研究---CALGB 40503和NeoSpher研究

河南省肿瘤医院 河南省乳腺病诊疗中心 闫敏 发自 美国芝加哥

研究1：评价贝伐珠单抗加来曲唑一线治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究（CALGB 40503）

报告者：美国纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心Maura N. Dickler

摘要号：501

背景：临床前研究表明，雌激素可在生理和病理条件下调节血管生成，乳腺肿瘤中血管内皮生长因子（VEGF）的高表达与降低内分泌治疗反应性相关，研究者开展了一项多中心、开放的Ⅲ期临床研究，来曲唑（L）加贝伐珠单抗（B）一线治疗激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌来验证抗VEGF治疗可能会延缓内分泌治疗进展的假说。

方法：患者1:1随机入组L单药（2.5mg, po,qd）或L+B联合（15mg/kg,iv,q3w），以是否有可测量病灶和无病生存期是否超过1年为分层因素。根据医生决定选择接受他莫昔芬治疗的患者进入了一项平行、随机的Ⅱ期临床研究。主要研究终点为无进展生存（PFS），定义为从随机开始到进展（按RECIST1.0标准评价）的时间或所有原因所致死亡；次要研究终点为有效率、临床获益率、总生存（OS）和不良反应（按CTCAE 3.0标准评估）。达到HR0.67的90%检验效能（PFS从6个月提高到9个月），需352例患者入组和274例事件发生。

结果：2008年5月-2011年11月，350例患者随机入组，343例患者接受治疗，并纳入疗效分析，中位年龄58（25～87）岁，随访36个月，观察到258例PFS事件。中位PFS分别为联合组20个月，单药组16个月（HR=0.74，95% CI：0.58-0.95；P=0.016），总生存分别为47个月和41个月（HR=0.84，95% CI：0.61-1.15；P=0.27），没有统计学差异。联合较单药组多见的3/4级的不良反应为高血压（23%和2%）和蛋白尿（11%和0）。

结论：来曲唑加贝伐珠单抗一线治疗改善了HR+转移性乳腺癌的PFS，但增加了贝伐珠单抗相关的不良反应，识别对贝伐珠单抗治疗有效或耐药的潜在分子标志物的相关研究正在进行中。

闫敏教授点评

贝伐珠单抗是抗血管生成的人源化单克隆抗体，目前有一系列研究评价了其在晚期乳腺癌中的疗效，无论在一线治疗，还是二线治疗，以及与紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他滨及蒽环类等各种化疗药物联合均显示有PFS获益。本研究又设计了贝伐珠单抗与内分泌药物联合治疗HR+晚期乳腺癌，同样取得了PFS的获益。虽然目前所有研究均未显示总生存的统计学差异，但PFS的获益证实贝伐珠单抗可作为晚期乳腺癌患者的有效治疗之一。期待目前正在进行的识别贝伐珠单抗治疗有效或耐药的分子标记物的临床研究在未来带给我们更多的信息。

研究2：评价多西他赛（D）和/或曲妥珠单抗（T）和/或帕妥珠单抗（P）4个周期新辅助治疗的NeoSphereⅡ期临床研究的5年分析结果

报告者：意大利米兰IRCCS肿瘤中心Luca Gianni

摘要号：505

背景：NeoSphere研究中，在417例局部晚期非炎性或早期HER2阳性乳腺癌中，评价四周期T+D、P+T+D、P+T、P+D新辅助治疗后手术、术后辅助化疗、常规曲妥珠单抗治疗的疗效，在曲妥珠单抗联合多西他赛治疗中加入帕妥珠单抗，疗效获得明显的统计学差异，主要研究终点乳腺的病理完全缓解率（pCR）提高了16.8%（95% CI：3.5-30.1；P=0.0141），乳腺和腋窝全部pCR提高了17.8%。

方法：预计的ITT分析在最后一例患者入组后5年，评价无病生存期（DFS，从手术到进展或死亡的时间）和无进展生存期（PFS，从随机到进展或死亡的时间，相当于通常定义的无事件生存）。

结果：P+T+D组和T+D组比较的3年生存率、风险比（HR）和95%可信区间见下表；P+T和P+D组的3年生存率分别为DFS 88%和84%，PFS 81%和82%，4个治疗组合并分析，所有达到pCR的患者和所有未达到pCR的患者，DFS的HR为0.68（95% CI：0.36-1.26），PFS的HR为0.54（95% CI：0.29-1.00）.

结论：3年生存率的结果与主要研究终点乳腺的pCR结果一致，表明尽管使用了相同的辅助治疗，在曲妥株单抗联合多西他赛后加入帕妥珠单抗的新辅助治疗，随着时间推移仍然持续获益。这个结果也支持pCR与长期生存改善相关。

闫敏教授点评

在晚期乳腺癌一线治疗中，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛的方案中加入帕妥珠单抗明显改善了患者的PFS和OS，目前已经成为NCCN推荐的晚期乳腺癌一线治疗的优选方案，而NeoSphere研究5年分析的结果又显示了曲妥珠单抗联合多西他赛方案加入帕妥珠单抗在新辅助治疗中不仅获得了pCR率的明显优势，在标准的辅助治疗后还获得了生存的优势，本研究再次证实了帕妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌的卓越疗效。