Nature：调查研究COVID疫苗罕见副作用如此之难

3月中旬，一些欧洲国家暂停分发英国牛津大学和制药公司阿斯利康(AstraZeneca)生产的COVID-19疫苗，此前有报道称，一些人在接种疫苗后出现凝血障碍。这些决定是基于英国和欧盟约2000万接种疫苗的人群，其中25人经历了与血小板计数降低相关的严重血栓，导致9人死亡。然而，欧洲药品管理局(EMA)对病例的审查并不能确定报告的病例是否与阿斯利康疫苗有关，并得出结论认为疫苗的益处大于任何风险。此后，这两个国家恢复了疫苗接种，尽管德国已经停止了对60岁以下人群的疫苗接种，因为德国自身的安全监测系统报告称，在270万接种疫苗的人群中，有31人出现了严重的血块。

这些事件表明，要证明免疫后的医疗问题(即所谓的不良反应)是由疫苗本身引起是多么具有挑战性。田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院疫苗学家Kathryn Edwards表示，公共卫生官员在传达罕见副作用风险与严重COVID-19危险之间的关系时，必须达到“微妙的平衡”。

医生们担心反疫苗运动会加剧一些社区对疫苗的犹豫。与此同时，重要的是，在研究人员建立因果关系之前，不要忽视罕见但严重的副作用的可能性，而这一过程可能需要数年时间。

相关性不是因果关系

在理想的情况下，不良事件应该与使用特定实验室测试的疫苗直接相关。例如，早期的脊髓灰质炎疫苗使用一种弱化的病毒来产生免疫力，每注射240万剂疫苗，大约就会有一人患上脊髓灰质炎。在这些病例中，疫苗中使用的病毒株可以从脊髓液中分离出来，所以很明显是疫苗引起了疾病。但是，对于大多数不良事件，这类测试是不可能的，要么是因为没有特定的生物标志物来测试，要么是因为这类测试是不切实际的。至少在最初阶段，这些事件只与它们的时机有关:一个人接种了疫苗，然后在之后的某个时间点经历副作用。这使得证明不良反应是否真的由疫苗引起尤其具有挑战性，特别是当反应发生在接种后几天或几周。为了调查这种联系，研究人员进行了研究，以确定接种疫苗人群中不良事件的发生率，并与未接种疫苗人群中发生不良事件的概率进行比较。他们还需要确定可能引起反应的机理。

十年的神秘

在2009年H1N1流感(或猪流感)大流行期间，瑞典和芬兰的公共卫生机构警告说，服用了一剂H1N1疫苗Pandemrix的儿童中，嗜睡症（一种慢性的、使人衰弱的睡眠障碍）发病率上升。据报告，每18 400剂疫苗约有1例发生嗜睡症，大大高于偶发事件的预期。公共卫生官员开始担心，疫苗中用来增强人体免疫反应的一种成分，即佐剂，可能会引发意外的免疫反应，从而引发疾病。如果佐剂确实有助于增加嗜睡症的风险，这将是设计未来疫苗时的一个重要考虑因素。早期研究表明，Pandemrix确实增加了某些年龄组患嗜睡症的风险，但结果变化太大，无法得出广泛的结论。在那次大流行结束后的十多年里，科学家们仍然没有完全同意大流行与嗜睡症之间的联系的本质。2018年，俄亥俄州辛辛那提儿童医院的疫苗学家Steven Black和一组国际同事发表了一项研究，得出的结论是，单独佐剂与患嗜睡症风险的增加没有关联。

研究人员将7个国家的嗜睡症背景发病率与Pandemrix和另外两种含有佐剂的H1N1疫苗接种组的发病率进行了比较。他们控制了H1N1病毒在每个国家的流行，并认为在人们意识到其与疫苗的潜在联系后，嗜睡症的报告在整个欧洲都有所增加。除了最初检测到这种信号的瑞典，他们没有发现任何风险增加的证据。然而，2018年在布鲁塞尔举行的国际生物标准化联盟(IABS)会议后发表的一份共识报告得出结论称，在有报告称风险增加的国家，Pandemrix和嗜睡症之间的联系是一致的。尽管在这次会议上的研究人员认为这种疾病“很可能”是由Pandemrix和H1N1病毒之间不可预见的相互作用引起的，这种反应的确切机制还没有得到证实。

罕见的事件

就COVID-19疫苗而言，在政府批准其广泛使用之前，目前正在推出的疫苗在数千名参与者的参与下进行了临床试验。Hilda Bastian表示，这些临床试验“旨在回答有关疗效的问题，并评估相当常见的不良事件发生率”，如注射部位疼痛或头痛。多名疫苗专家都强调，COVID-19疫苗对普通人群是安全有效的。

但即使是规模最大的临床试验，也没有设计来检测极其罕见的副作用，这种副作用可能发生在每10000例疫苗接种中不到1例。Hilda Bastian说，由于目前有数亿人接种COVID-19疫苗，因此，即使是非常罕见的事件——如严重过敏反应或血栓——也会开始出现在安全报告中。现在的挑战是找出这些事件中哪些实际上与疫苗有关。

在美国，国家过敏和传染病研究所已开始组织一项临床试验，以了解基于mRNA的COVID-19疫苗的过敏风险。mRNA疫苗由辉瑞公司和BioNTech研制，受影响的似乎主要是女性和有过敏史的人。一项研究认为这些过敏反应“极其罕见”。如果在这个仔细控制的试验中，研究人员确实观察到严重过敏反应率的增加，这将使研究人员“知道谁有风险，并定义风险”，以便医生提供更好的建议。

在欧洲，EMA正在召开药物警戒风险评估委员会会议，以进一步调查在使用阿斯利康疫苗的极少数人群中发现的罕见凝血障碍，并将于4月初公布调查结果。与此同时，一些国家已经选择对疫苗添加警告，而其他国家（如澳大利亚）则推迟了对患有某些疾病的人的疫苗接种。

更好的监控

目前，公共卫生机构通过报告系统来跟踪潜在的副作用，如世界卫生组织的平台VigiBase, EMA的EudraVigilance和美国的疫苗不良事件报告系统。许多国家都有这样的制度，即公众和卫生保健工作者可以提交关于注射后发生的副作用的报告。这类监测可以发现罕见不良事件的迹象，但大多数系统的设计并不是为了确定它们的确切原因。这是因为它们只包含已报道事件的数据，而缺乏一个对照组来跟踪未接种人群中发生的不良事件。

积极的监测系统可以从电子健康记录中收集不良事件数据(包括背景率和疫苗接种后的数据)，而不依赖人们直接报告这些数据，从而获得对疫苗安全性的更全面的了解。在2018年IABS会议的共识报告中，研究人员呼吁建立一个积极监测系统的国际网络，这将使公共卫生机构更容易分享数据，并有望迅速和明确地确定不良反应的原因。积极监测和有针对性的临床试验的结合不仅对确保当前COVID-19疫苗的安全性很重要。这些研究还将为围绕加强注射或年度疫苗的安全性的公共卫生政策提供信息，这些疫苗在大流行期间和之后可能需要。

原文出处：

Remmel, Ariana. “Why is it so hard to investigate the rare side effects of COVID vaccines?.” Nature, 10.1038/d41586-021-00880-9. 1 Apr. 2021, doi:10.1038/d41586-021-00880-9