Ann Surg：辅助放化疗治疗肝胰壶腹部癌有助于提高生存率
2015-03-21 MedSci MedSci原创
摘要目标：我们进行了系统的回顾和荟萃分析，集中于辅助放疗（RT）对于肝胰壶腹癌 (AoV)总生存期（OS ）的影响。背景：辅助治疗肝胰壶腹癌是一个有争议的问题，因为暂时没有从随机试验研究中得到相关的有力证据。方法：全面检索EMBASE、PubMed、 Web of Science、 Cochrane Library与Ovid数据库上的直到2014年6月的有关研究。我们搜集了那些比较病人在肝胰壶腹癌
目标：
我们进行了系统的回顾和荟萃分析，集中于辅助放疗（RT）对于肝胰壶腹癌 (AoV)总生存期（OS ）的影响。
背景：
辅助治疗肝胰壶腹癌是一个有争议的问题，因为暂时没有从随机试验研究中得到相关的有力证据。
方法：
全面检索EMBASE、PubMed、 Web of Science、 Cochrane Library与Ovid数据库上的直到2014年6月的有关研究。我们搜集了那些比较病人在肝胰壶腹癌根治术后有无接受辅助放疗的生存期影响的研究。提取总生存期的危险比，并将得到的数据用于随机效应模型的汇总分析。
结果：
经过十年的回顾性研究，共计3361例符合研究标准的患者被纳入此研究，进行最终的荟萃分析。辅助放疗与同期化疗同步，在所有研究机构中化疗使用的主要是5-氟尿嘧啶。一般情况下，辅助放疗组比单纯接受根治手术组有更多的局部晚期疾病或淋巴结转移的患者。荟萃分析的结果表明，辅助放疗显著减少死亡的风险（危险比HR= 0.75; P = 0.01）。探索性分析结果显示，患者有淋巴结转移(HR = 0.52; P = 0.001)和局部晚期疾病(HR = 0.42; P = 0.001)的患者也许可以借助辅助性放疗提高生存期。没有发表偏倚的明确证据被发现。
结论：
这是第一个评估辅助放疗在肝胰壶腹癌症中作用的荟萃分析。我们的研究结果证明：辅助放化疗对生存获益的潜在可能性。接下来，为进一步确认我们的研究结果，最好是进行随机临床试验。
文章来源：
我们进行了系统的回顾和荟萃分析，集中于辅助放疗（RT）对于肝胰壶腹癌 (AoV)总生存期（OS ）的影响。
背景：
辅助治疗肝胰壶腹癌是一个有争议的问题，因为暂时没有从随机试验研究中得到相关的有力证据。
方法：
全面检索EMBASE、PubMed、 Web of Science、 Cochrane Library与Ovid数据库上的直到2014年6月的有关研究。我们搜集了那些比较病人在肝胰壶腹癌根治术后有无接受辅助放疗的生存期影响的研究。提取总生存期的危险比，并将得到的数据用于随机效应模型的汇总分析。
结果：
经过十年的回顾性研究，共计3361例符合研究标准的患者被纳入此研究，进行最终的荟萃分析。辅助放疗与同期化疗同步，在所有研究机构中化疗使用的主要是5-氟尿嘧啶。一般情况下，辅助放疗组比单纯接受根治手术组有更多的局部晚期疾病或淋巴结转移的患者。荟萃分析的结果表明，辅助放疗显著减少死亡的风险（危险比HR= 0.75; P = 0.01）。探索性分析结果显示，患者有淋巴结转移(HR = 0.52; P = 0.001)和局部晚期疾病(HR = 0.42; P = 0.001)的患者也许可以借助辅助性放疗提高生存期。没有发表偏倚的明确证据被发现。
结论：
这是第一个评估辅助放疗在肝胰壶腹癌症中作用的荟萃分析。我们的研究结果证明：辅助放化疗对生存获益的潜在可能性。接下来，为进一步确认我们的研究结果，最好是进行随机临床试验。
文章来源：
Kwon J, Kim BH, Kim K, Chie EK, Ha SW.Survival Benefit of Adjuvant Chemoradiotherapy in Patients With Ampulla of Vater Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg. 2015 Mar 13.
小知识：壶腹周围癌
壶腹周围癌包括胰头癌及胆总管末端癌、壶腹癌和十二指肠乳头癌,其临床表现相似,故统称为壶腹周围癌。内镜治疗由于操作简便、安全、并发症少等优点,是晚期壶腹周围癌首选的姑息治疗手段,壶腹周围癌患者晚期多出现梗阻性黄疸、疼痛、十二指肠梗阻及体质量下降等,前三者是目前姑息治疗的主要靶点。胰管梗阻胰液流出不畅及继发的胰腺纤维化导致的胰腺外分泌功能障碍是造成壶腹周围癌患者营养不良、体质量下降的重要因素,胰腺外分泌功能障碍可能成为壶腹周围癌内镜治疗的另一重要靶点。
一、被忽略的治疗靶点——胰腺外分泌功能障碍
首先了解一下胰液的基本性状，再来PE1与胰腺外分泌功能检测。
1 胰腺外分泌功能
胰腺外分泌主要分泌胰液,胰液为无色、无臭碱性液体,pH7.8～8.4,相对密度为1.007～1.042 (决定于酶蛋白的含量) ,正常每日分泌量为1～2L ,胰液中主要含有水、电解质和各种消化酶。胰液中电解质主要是碳酸氢盐,胰液的消化酶组成包括淀粉水解酶、脂肪水解酶和蛋白水解酶3类主要的胰消化酶。
2 胰腺外分泌功能试验
胰腺外分泌功能试验按其方法分为直接和间接试验两类。直接试验是利用胃肠激素直接刺激胰腺,测定胰液和胰酶的分泌量。间接试验则是应用试验餐刺激胃肠分泌胃肠激素,进而测定胰腺外分泌功能;或者测定胰酶消化某种物质生成的产物,以估计胰腺分泌胰酶的能力。直接试验虽然准确可靠。但为有创性检查,较昂贵,且费时;间接试验在轻、中度胰腺外分泌功能障碍病人中敏感性和特异性较差。粪弹力蛋白酶1是近年来应用于临床的简单易行、重复性好、敏感性和特异性较高的胰腺外分泌功能间接试验方法。
粪弹力蛋白酶1 (也称胰弹性蛋白酶1,PE1) 属胰腺内切蛋白酶,1949 年Balo等发现胰腺提取物中含有一种能溶解主动脉壁上弹性纤维蛋白的新酶,命名为弹力纤维溶解酶(elastolytic enzyme) 或弹性(蛋白水解)酶。Hall 从弹力酶中分出Elastomucase ( E1 ) 和lastropoteinase (E2) 2 种成分。E1 具有水解弹性粘蛋白活性,E2 具有水解弹性蛋白的活性。Gullo 等报道了粪弹力蛋白酶1的ELISA(酶联免疫吸附试验)检测方法,单次随机取的粪便标本即可满足检测需要,粪弹力蛋白酶1在肠道排泄过程中具有良好的稳定性,且粪便中的浓度高于胰液中的浓度。同时ELISA 法测定，粪弹力蛋白不与动物来源的弹力蛋白酶交叉反应,不受胰酶替代疗法的影响,取样方便简单、对患者无损伤、敏感性和特异性高,是一个良好的间接反映胰腺外分泌功能的指标。
1996 年Loser 等的研究中,79例临床疑诊的慢性胰腺炎患者,经影像学[超声、腹部CT、胰胆管造影术(ERCP)]及直接胰功能测定(促胰液素雨蛙肽试验)证实其中44例为慢性胰腺炎,另35 例为非胰性胃肠道疾病。结果显示慢性胰腺炎患者粪弹力蛋白酶1明显降低,健康人平均(601.9±38.2)μg/g ,非胰性胃肠道疾病患者(545.9±61.8)μg/g ,轻度胰腺外分泌功能障碍(208.3±88.2)μg/g ( P < 0.01) ,中、重度患者分别为(28.0±8.2)μg/g,( 12.5±5.6)μg/g (P均<0.001) ,粪弹力蛋白酶以200μg/g 为临界值时对胰腺外分泌功能障碍诊断的敏感性、特异性均为93 %(对中、重度胰腺外分泌功能障碍者敏感性为100%,对轻度者敏感性为63 %);十二指肠液及粪便中弹力蛋白酶的量与胰液中胰蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶、胰液分泌量、重碳酸盐分泌量均有显著的相关性,认为粪弹力蛋白酶1 测定是最敏感、最特异的无需插管的间接胰功能试验,且是一种快速而易行的方法。
目前已有胰头癌粪弹力蛋白酶1 检测的报道,但壶腹部癌尚未见类似研究。方裕强等也采用酶联免疫吸附后试验(ELISA) 对经手术、病理、ERCP、B超及CT结合临床确诊的21 例胰腺癌病例进行粪弹力蛋白酶1水平检测,胰腺癌组粪弹力蛋白酶1 为(307.4±226.8)μg/g,认为胰腺癌患者存在严重的胰腺外分泌功能障碍。
3 胰腺外分泌功能障碍
本节阐述胰腺外分泌功能障碍的临床表现，以及对其机制的探讨。
1) 胰腺外分泌功能障碍诊断: 胰腺外分泌功能障碍是指各种原因引起的内源性胰酶活性降低或缺乏,影响食物的消化和吸收,出现脂肪泻、腹胀和体质量下降等临床表现,长期的营养不良可导致病人消瘦、水肿和贫血,小儿则可出现发育不良,甚至继发肝肾功能损害。临床上典型的胰腺外分泌功能障碍并不多见,但因先天性、感染性和肿瘤性等因素引起的轻重不一的胰腺外分泌功能障碍并不少见。通常胰腺外分泌功能障碍的诊断依赖于临床表现和相关的实验室检查即胰腺外分泌功能检测。
2) 壶腹周围癌与胰腺外分泌功能障碍:壶腹周围癌中约85%是胰腺癌,Michelaeei等的调查显示胰腺癌90%确诊时存在体质量下降,一般在1月内体质量减轻10kg 左右或更多。甚至在2～3 月内体质量减轻可达30kg以上。肿瘤患者体质量下降不但严重影响其生活质量,而且是生存期的独立预测指标。Wendy Davidson 等的研究表明控制体质量下降可使无法手术切除的胰腺癌患者生活质量提高、生存时间延长。他们回顾性分析了107 例参加多中心药物试验的胰腺癌患者,这些患者分为2组,1组为体质量下降组(体质量下降> 1kg) ,另1 组为营养治疗后体质量稳定的患者,比较组间生存时间及生活质量评分,结果体质量稳定组生存时间及生活质量均高于体质量下降组。
肿瘤导致体质量下降的机制包括原发及继发效应,原发效应指肿瘤引起的代谢异常,包括糖原分解增加,合成减少、脂肪动员和蛋白质分解增加等。继发效应可增加原发效应的作用,包括消化道梗阻、化疗的不良反应等等,如解除基础的病理生理机制,继发效应是可以逆转的。肿瘤导致的胰管梗阻及继发的胰腺纤维化，引起的胰腺外分泌功能障碍是壶腹周围癌体质量下降的重要的继发效应。
壶腹周围癌由于解剖的特殊性,往往同时累及胆管和胰管,胰管梗阻胰液排出障碍,肠道内缺乏胰酶,将影响食物尤其是脂肪的消化吸收,出现食欲下降、腹泻、腹胀等症状,甚至呈典型的脂肪泻;胰管梗阻、持续胰高压可造成腺体萎缩纤维化,通过两方面作用,出现胰腺外分泌功能障碍。这已为一些动物实验的结果所证实。
在一些动物实验中,通过结扎大鼠胰管制成胰腺纤维化的动物模型,Shinji Kishi 等证明胰管内高压可使胰腺星状细胞活化,以α平滑肌肌动蛋白作为胰腺星状细胞的活化标志,将胰腺癌及壶腹癌的手术标本按有无胰管扩张分为2 组,比较2 组间α平滑肌肌动蛋白表达有无差异。另外,他们结扎大鼠的胰管,分别于第1、4、7、10 天处死动物,以未结扎胰管的大鼠作为对照,结果手术标本中14 例胰管扩张者α平滑肌肌动蛋白表达明显高于7 例无胰管扩张者,无胰管扩张者中4 例根本无表达;动物实验中,结扎后第7 天出现表达,第10 天表达增加。认为胰管内高压激活胰腺星型细胞,是各种原因导致胰腺纤维化的共同通路。Kenric
等结扎SD 大鼠的主胰管,腹腔内注射药物刺激胰液分泌,发现48 h 后出现腺泡减少,96 h 后几乎完全消失,组织胶原含量随时间逐渐增加,72 h 后间质中出现大量胶原。证实胰管阻塞可造成胰腺腺泡萎缩及胰腺纤维化。Brunnol等的临床研究证明口服胰酶制剂可使无法手术切除的胰管扩张的壶腹周围癌患者体质量增加,也表明胰腺外分泌功能障碍是引起壶腹周围癌体质量下降重要的可纠正原因。
二、壶腹周围癌胰腺外分泌功能障碍治疗
对于晚期患者，手术与药物治疗所起的作用是怎样的呢？
2.1 手术治疗
壶腹周围癌患者确定诊断时多为晚期,虽然手术切除是目前最理想的治疗手段,胰十二指肠切除术是最常用的手术方式,但手术探查时只有不到20%的患者可接受根治性切除术,其余患者则因病灶累及主要血管,术中改为胆肠内引流术,但胰管阻塞仍然存在,从而导致胰腺外分泌功能障碍,出现明显的腹泻、消瘦、营养不良、脂溶性维生素缺乏、贫血、免疫力低下等表现,这些都是加速患者死亡的原因。一些外科医生也注意到这一现象,施维锦等在其治疗的无法行手术切除的胰头癌病例中,经胰肠内引流包括T 管架桥内引流后,疼痛及消化道症状明显改善,进食增加,脂肪泻消失,作者提出胆道引流术加胰肠吻合术用于胰头癌姑息性治疗。鲁德忱等亦报道了对26 例晚期壶腹周围癌患者行胆囊空肠吻合术同时行主胰管空肠吻合内引流术,胆道胰管压力均得到降低,解除了梗阻性黄疸和改善了胰腺的内外分泌功能,但有3 例术后发生胰漏。
2.2 药物治疗
通常来讲,当胰腺外分泌功能障碍的患者每日脂肪排出量>15g ,或出现体质量减轻及腹泻等消化不良等症状后,即可给予胰酶替代治疗。临床资料显示,对餐后饱胀、恶心和胃肠胀气等症状的总有效率均在95%以上。
Brunnol等将已置入胆管支架减黄疸后的无法手术切除的壶腹周围癌患者随机分为2 组,试验组给予胰酶制剂,对照组给予安慰剂,试验组体质量增加1.2 %(0.7 kg) ,而对照组体质量下降3.7 %(2.2kg) ,认为口服胰酶制剂可使无法手术切除的胰管扩张的壶腹周围癌患者体质量增加。
2.3 内镜治疗———胆胰管双支架引流
目前内镜下胆管支架置入仍是壶腹周围癌内镜姑息治疗的主要方式,胰管梗阻的处理多被忽略,当胆胰管均存在狭窄或梗阻时,置入胆胰管双支架,在胆管支架引流减黄疸的同时,改善壶腹周围癌胰腺外分泌功能,但这一假设尚未得到临床实验的证实。
1) 胆管梗阻对胰腺外分泌功能的影响: 在许多情况下,胆道和胰腺两者流出道末段的病变有相互致病作用。梗阻性黄疸对胰腺功能的影响,较少见报道。曾经发现梗阻性黄疸动物的肝脏对胰泌素及胰酶灭活能力下降,致胰液、碳酸盐及淀粉酶分泌增加。但Suzuki等发现:梗阻性黄疸组鼠胰液排量与对照组相同,但胰蛋白和淀粉酶排量却显著降低,认为梗阻性黄疸时主要损害胰腺细胞酶分泌部分,而水分泌功能仍完好。
梗阻性黄疸患者糖耐量试验曲线呈糖尿病反应。提示梗阻性黄疸对胰腺内、外分泌功能存在不同程度的影响,但其发生机制及临床意义仍不十分清楚。邹善敏等以大鼠胆总管结扎模型,研究胆管梗阻对胰腺的影响。研究表明胆管梗阻后,胰腺小叶间及小导管周围胶原纤维增多,随梗阻时间的延长而逐渐向小叶内延伸,导致胰腺纤维化,透射电镜显示胆管梗阻后,胰腺间质细胞增生活跃并产生大量的胶原纤维,进一步观察超微结构发现胆管梗阻可导致胰腺纤维化,但其机制仍不清楚。有研究表明肝纤维化程度与胰腺纤维化程度相关,认为胆管梗阻后胰腺纤维化可能与肝脏释放某种可溶性介质有关。有作者通过动物实验模拟人体胆管上段梗阻及胆管下段梗阻对胰腺功能的影响,将24只健康成年犬随机分为3组:第1 组为对照组,第2 组为单纯结扎胆总管,第3 组为结扎胆总管同时结扎胰管,每组均为8 只犬,观察时间5周,分别取周围静脉血和门静脉血及胰腺标本电镜下观察。静脉给予糖后,第2、3 组血糖消失延缓,胆管结扎时间延长血糖消失减慢。门静脉胰岛素水平第2、3组与第1组相比是低的,给予糖后10 min ,第2、3 组胰岛素水平显著变低。形态学上,第2、3 组p 细胞有显著的变化,细胞的分泌颗粒密度显著减少、高尔基器减少。所有指标第2、3 组间差异均无统计学意义,说明梗阻性黄疸确能引起胰腺功能的变化。目前尚无梗阻性黄疸患者胆管支架引流后胰腺外分泌功能变化的报道。
2) 胰管支架对胰腺外分泌功能的影响: 1983年Seigel首先应用胰管支架治疗胰腺疾病,目前胰管支架已应用于慢性胰腺炎、胰腺分裂症、胰腺假性囊肿、胰源性胸腹水、胰瘘等良性疾病的治疗及ERCP后胰腺炎预防。
Cremer 等用10 Fr 胰管支架治疗了75 例严重慢性胰腺炎的患者,所有患者均存在主胰管狭窄伴分支气管扩张及明显腹痛,放置支架后,71例(94%)患者营养状态和腹痛症状改善,其中34 例患者接受了长期支架治疗,每6 月随访1 次,如有支架阻塞、脱落等及时更换,平均随访37 个月。作者认为胰管支架能迅速解除胰管高压所致的腹痛症状,提供了一种代替外科手术的治疗方法。Takyeo Ukita报道了1 组24 例主胰管扩张的慢性胰腺炎病例,其中11 例有糖尿病,均置入10 Fr 胰管支架,比较术前及术后6月支架畅通情况,疼痛及胰腺内外分泌功能的变化,发现胰管支架可缓解慢性胰腺炎胰管阻塞引起的腹痛,明显改善患者的胰腺内外分泌功能。胰腺癌腹痛部分由胰管阻塞引起,称梗阻性疼痛,目前大部分研究者认为胰管支架引流是控制梗阻性疼痛安全有效的方法,在一些胆胰管双支架病例报道中,作者也发现置入胆管支架同时置入胰管支架,不但缓解了梗阻性腹痛,而且观察到腹泻、腹胀等症状减轻。壶腹周围癌经内镜下同时置入胆管和胰管支架引流,国内已出现小样本的病例报道。程留芳等报道了17 例胰管支架引流的临床观察,其中胰头癌4例,均置入胆胰管双支架,消化功能改善,生活质量提高。李兆申等对5例壶腹癌、4 例胰头癌、3例十二指肠乳头癌患者胆胰管双支架联合引流后,2周上腹痛缓解率为75%。7例腹泻患者在术后1个月时有5例症状消失,2例明显减轻,未发生与操作相关的早期并发症,术后3个月未发现支架移位及阻塞情况。
总之,胰腺外分泌功能障碍可能成为壶腹周围癌姑息治疗的新靶点,但国内外尚无采用胰腺外分泌功能指标,证明胆胰管双支架引流改善壶腹周围癌患者胰腺外分泌功能的随机对照临床试验。内镜下同时置入胆胰管双支架在解除梗阻性黄疸的同时,改善壶腹周围癌患者的胰腺外分泌功能,进一步改善生活质量、延长生存时间,提高壶腹周围癌内镜治疗效果。
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