Blood Reviews综述：弥漫大B细胞淋巴瘤的CNS预防——用证据说话

CNS预防

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的中枢神经系统(CNS)复发是一种相对罕见的事件，但在侵袭性NHL亚型中更普遍且预后较差。弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者一线接受R-CHOP等化疗免疫治疗的患者中高达5%可发生CNS复发，CNS复发患者结局不佳，中位生存期不足3个月。CNS复发风险增加的其他NHL亚型（如 Burkitt 淋巴瘤）已将CNS预防作为标准治疗，而DLBCL中尚未达成共识，哪些诊断时的风险因素能可靠预测CNS疾病发展，因此在该患者人群中也没有标准预防手段。

近日《Blood Reviews》发表的一篇综述中，弗吉尼亚大学医学院三位教授讨论了预测CNS 高复发风险患者的预后模型，并总结了关于当前预防性治疗策略的数据及其安全性和疗效（本文聚焦于CNS预防和CNS复发，提到的患者均无活动性CNS疾病，也不涉及CNS淋巴瘤治疗）。

实践要点

•CNS-IPI和 CNS-IPI-C 是两种用于预测 DLBCL 患者继发 CNS 复发风险的可用工具，但它们未纳入其他已知的生物学风险因素

•没有令人信服的数据表明单独根据 CNS-IPI 评分给予 MTX 预防是有效的

•睾丸受累DLBCL患者仍应接受 CNS 预防

•鉴于目前诊断检测的局限性，双打击淋巴瘤和可能累及乳房的 DLBCL 仍应考虑CNS 预防，尤其是根据 CNS-IPI 或起源细胞分类存在额外风险因素的患者

•在大多数情况下，不应仅根据 CNS-IPI 评分进行 MTX 预防

进一步研究的目标

•使用 DLBCL 亚组的分子和生物学特征细化 CNS 复发“高风险”的定义

•考虑诊断时的 cfDNA 在筛查隐匿性 CNS 病变高危患者中的作用

•确定新药（如 BTK 抑制剂或来那度胺）在 CNS 复发高危的分子亚型（如 MCD 亚型、双打击淋巴瘤患者和 p53 突变患者）CNS 预防中的作用

如何预测CNS复发？

利妥昔单抗前时代开发了可预测全身复发的模型-国际预后指数 (IPI)。国际非霍奇金淋巴瘤预后因素项目组回顾了3273例接受化疗的患者，以评价可能更好地预测总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的临床特征，并最终确定了可独立预测OS 的5个治疗前临床特征。但IPI无法明确识别有 CNS 复发风险的患者，且建立于含免疫治疗方案之前。由于 DLBCL 继发CNS受累患者的结局不佳，预测哪些患者亚组存在该事件风险对于改善患者结局至关重要。

利妥昔单抗可透过活动性 CNS 疾病患者的血脑屏障，但在无 CNS 受累的患者中脑脊液浓度显著降低，关于在一线治疗中添加利妥昔单抗对 CNS 复发率影响的数据（如有）很混杂。自建立基于利妥昔单抗的治疗方案以来，很多探索旨在根据 IPI 评分更准确地识别CNS风险患者，其中最受支持的风险模型是中枢神经系统国际预后指数 (CNS-IPI)，它推导自德国高级别非霍奇金淋巴瘤研究组 (DSHNHL) 和美罗华国际研究的2164例患者，能更好地预测 CNS 复发风险（图1a）。三级风险分层为低危（0-1分）、中低危（2-3分）和高危（4-6分），2年 CNS 复发率分别为0.6%、3.4%和10.2%；此外在高危组中，CNS-IPI评分为4、5或6的患者2年 CNS 复发率分别为7.4%、15%和32.5%。在不列颠哥伦比亚省癌症机构 (BCCA)的1597例 DLBCL 患者中验证该模型，2年 CNS 复发风险支持既往分析，低、中和高危组的发生率分别为0.8%、3.9%和12%。

此外，BCCA组证实睾丸受累是 CNS 复发的显著风险因素 (HR=6.6，p<0.001)。并且有趣的是，DSHNHL研究中大多数睾丸受累的患者接受了鞘内 (IT) 甲氨蝶呤和对侧睾丸照射的 CNS 预防，这也许可以解释为什么在早期模型中未发现该风险因素。最后，BCCA研究还证实骨髓受累可预测 CNS 复发 (HR=1.7，p<0.001)，这也是 DSHNHL 研究中主要排除的患者亚组。

CNS-IPI是否足够

CNS-IPI 似乎是预测 CNS 高复发风险患者的可行模型，但该模型无法解释 DLBCL 的生物学异质性（它在 CNS 某些疾病亚型的倾向中起主要作用）。除总体预后较差外，non-GCB和ABC起源细胞 (COO) 的CNS复发风险也较高。BCCA组的一项研究基于Hans 算法和 Lymph2Cx 20 基因分析的基因表达谱 [GEP] 定义的COO，分析了428例 R-CHOP 治疗患者的 CNS 复发率。根据GEP，ABC患者的 CNS 复发率为9.1%，而 GCB 亚型为2.3%；根据 Hans 算法，non-GCB 和 GCB 亚型的 CNS 复发率分别为6.5%和2.1%。还研究了双表达状态的预测价值，显示2年风险为9.7%，而非双表达患者为2.2%。且non-GCB 队列中的双表达患者发生 CNS 复发的风险特别高，2年风险为15.8%。

鉴于此，另一种风险模型 CNS-IPI-C(图1b) 将 COO 整合到 CNS-IPI 中。III 期 GOYA 研究基于CNS-IPI 和/或 ABC或无法分类COO创建了三个风险组；无风险因素者视为低危，1个风险因素为中危，2个风险因素为高危，两年 CNS 复发率分别为0.5%、4.4%和15.2%。虽然它在识别高危患者方面确实进一步改善，但仍需要继续整合疾病生物学，以更精确地识别高危患者。

其他一些生物学风险因素也与 CNS 复发风险增加相关。伴MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 易位的高级别 B 细胞淋巴瘤患者的CNS复发风险增加，且与独立于CNS-IPI 评分。虽然文献中 CNS 复发的发生率在4.5%至45%之间变化，但这是一个标准定义的患者组，始终呈CNS 受累倾向。此外，在接受 CHOP/R-CHOP 治疗的337例患者研究中（其中9%接受 CNS 预防治疗），CD5阳性 DLBCL除总体预后较差外，CNS 复发风险（13%）也高于历史对照。

最后，睾丸和乳腺受累仍是 CNS 复发的确定风险因素，但同样未纳入CNS-IPI中。几项回顾性研究报告，伴和不伴 CNS 预防的原发性乳腺 DLBCL 患者的累积 CNS 复发率为12-16%。在睾丸 DLBCL 患者中高达35%的患者发生 CNS 复发，且随着利妥昔单抗引入一线治疗，该发生率似乎并未降低。

总结：在利妥昔单抗时代开发了CNS-IPI用于预测 CNS 复发，但它未解释特定生物学和部位特异性风险因素，而它们是考虑 CNS 预防时需要考虑的因素。

预防CNS复发：CNS预防的证据

鉴于 CNS 复发患者的结局较差，中位 OS 仅为数月，几十年来临床研究者一直渴望证明可透过血脑屏障的药物预防具有获益（表1）。在 CNS-IPI 开发之前的大型回顾性分析显示，与历史对照相比，使用 IT 或静脉 (IV) 甲氨蝶呤的 CNS 复发率较低（1.1-2.2%），但该数据难以外推至利妥昔单抗时代。

许多研究证实了高危患者 CNS 复发的减少。在一项回顾性、单中心研究中，IV 甲氨蝶呤的使用与 CNS 复发率较低相关，接受3-4个疗程 IV 甲氨蝶呤 3 g/m2预防治疗的33例高危患者复发率为0%，而未接受预防治疗或仅接受4剂 IT 阿糖胞苷治疗的74例高危患者为12%。另一个研究中24例接受3-4个疗程 IV 甲氨蝶呤3 g/m2（以下也称为大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX)）的高危患者的 CNS 复发率为0%，而51例未接受 CNS 预防的高危患者为20%。

另一项多中心回顾性研究在217例患者中评估了不同的CNS预防手段，包括 IT 甲氨蝶呤或 IV 甲氨蝶呤 <1g/m2、IT+IV甲氨蝶呤 1-3g/m2治疗2个疗程或强化诱导免疫化疗方案（如 R-HyperCVAD 和R-CODOX-m/IVAC）。中位随访3.4年，每种干预措施的3年CNS复发率分别为18.4%(9.5–33.1%)、6.9%(3.5–13.4%) 和2.3%(0.4–15.4%)。研究得出结论，使用IV甲氨蝶呤作为预防治疗或包含在更强化的诱导免疫化疗方案中可降低未来 CNS 疾病风险，但应注意此处较宽的置信区间。

其他几项研究评估了强化一线免疫化疗作为预防CNS复发手段的作用。在108例患者的英国 NCRI/Bloodwise 研究中，接受 R-CODOX-M/IVAC 作为诱导治疗的高危CNS-IPI患者中6.2%发生 CNS 复发。Holte等在156例接受R-CHOEP-14治疗后接受大剂量阿糖胞苷和一个疗程 HD-MTX 治疗的患者中，报告 CNS 复发率为4.5%，但本研究是在CNS-IPI建立前完成。

两项前瞻性研究评估了原发睾丸淋巴瘤 (PTL) 中 CNS 预防的作用。尽管未进行随机化，但来自国际结外淋巴瘤研究组10的前瞻性数据表明，与历史对照35%相比，PTL中4次 IT 甲氨蝶呤给药的 CNS 复发风险为6%，这是令人信服的证据。ISGEL30 研究评估了PTL 患者接受2个周期 IV 甲氨蝶呤1.5g/m2联合4剂 IT 阿糖胞苷治疗的结局，在54例患者中未报告 CNS 复发。

鉴于上述数据，并从 CNS 高复发风险的其他侵袭性NHL亚型的标准实践进行外推，迄今为止最常采用的临床实践仍是甲氨蝶呤。目前缺乏前瞻性数据或社会采纳指南，甲氨蝶呤通常IT或IV给药，治疗次数和给药时间在治疗医生之间存在高度异质性。上述研究表明IV MTX可穿透脑实质，可能比IT MTX更有效地预防治疗，但要考虑可能的选择偏倚（可耐受 IV MTX 的患者更健康、更年轻）。

总结：几项中小型回顾性研究显示，与历史对照相比，高危患者的 CNS 复发率低于预期，尤其是 IV 甲氨蝶呤。CNS 复发的“高风险”定义差异很大。两项前瞻性研究证明了 IT 或 IV 甲氨蝶呤治疗 PTL 的获益。

CNS预防的副作用

尽管甲氨蝶呤预防能有效保护 CNS 高复发风险患者，但这种治疗确实是有代价的。高危 CNS-IPI 患者约占 DLBCL 患者的12%，而其中绝大多数患者最终不会复发累及 CNS 的疾病。因此可以得出结论，用预防性甲氨蝶呤治疗所有高危 CNS-IPI 评分患者将使大部分患者暴露于不必要的毒性，而没有任何可预见的获益。

静脉注射甲氨蝶呤具有更好的脑实质渗透性，但也有明确的副作用。由结晶诱导的肾病引起的急性肾损伤通常是最常见的毒性，4-10%的患者可发生肾损伤，虽然通常是一过性的，但有时可导致永久性肾功能不全。与其他肿瘤亚型相比，接受 HD-MTX 的淋巴瘤患者的肾损伤率更高。回顾性分析表明，低白蛋白血症、男性、LDH升高、第1天尿 pH 值降低和利尿剂使用与肾毒性相关。患者还存在发生口腔黏膜炎的风险，任何级别的患者高达54%，3-4级的患者高达15%。其他预期不良事件包括大多数患者发生的骨髓抑制，以及一过性肝功能障碍，分别有6%和7%的患者报告3-4级 AST 和 ALT 升高。没有强有力的数据表明预防性和治疗性给药之间的毒性特征存在差异。必须谨慎评估是否存在积液或腹水，因为这可能导致毒性代谢物蓄积和患者过度毒性。

鞘内注射甲氨蝶呤与免疫化疗已存在的毒性相似。虽然其全身吸收极少，但患者会面临操作风险，包括疼痛、感染和腰椎穿刺后头痛。罕见副作用包括需要额外操作（如血液补片）的脑炎或脑脊液漏。尽管罕见，但 IT 治疗后的神经毒性（包括脑炎和脑水肿）可能具有致死性，同样不容忽视。

如前所述，在有数据表明预防性使用甲氨蝶呤有潜在获益的情况下，淋巴瘤界可能更愿意接受这些可能的副作用。然而近年来，新出现和持续的数据使这一做法受到质疑（表2）。

甲氨蝶呤预防的方式和时间是否有影响？

在决定给予预防治疗后，临床医生接下来必须选择如何给药（IT或IV），以及何时给药（嵌入全身免疫化疗周期之间还是治疗完成后）。最近几项大型回顾性研究旨在解决这一问题。

一项大型多中心、真实世界分析评估了1130例患者接受甲氨蝶呤 IT 或 IV 给药的 CNS 复发率。该患者队列中CNS-IPI为低、中或高危的比例分别为18%、51%和30%，接受预防性 IT 和 IV 的比例分别为894例 (79%) 和236例 (21%)。IT 给药的中位次数为4次， IV甲氨蝶呤治疗患者76%接受3.5 g/m2治疗。中位随访2.4年，两种预防途径之间无统计学显著差异，IT组的 CNS 复发率为5.4%，IV组为6.8%(p=0.4)。预防时间、给药次数或使用的基础免疫化疗方案方面同样缺乏差异。通过倾向匹配分析（旨在控制测量的混杂因素并部分消除干预组之间的选择偏倚）进一步验证了这些结果，在358例匹配患者中再次证明预防给药途径无显著差异。符合预期的是，IV甲氨蝶呤的毒性（包括肾损害和甲氨蝶呤清除延迟）显著更高 (25.4% vs 6%，p<0.0001)，通常导致转换给药方法。

另一个研究小组探索了甲氨蝶呤给药时间对患者安全性和 CNS 复发率的影响。在这项英国多中心、回顾性研究中，研究组分析了334例接受 R-CHOP 联合 HD-MTX 预防治疗的患者的 CNS 复发率，其中204例接受嵌入（intercalated）甲氨蝶呤治疗，130例接受治疗结束预防治疗，每组的中位治疗周期数为2。与治疗结束组的12%相比，嵌入组近40%的患者接受了至少3个周期的HD-MTX，尽管对结局无影响。以 MTX 毒性和 R-CHOP 剂量强度作为主要终点，接受 MTX嵌入给药的患者中给药延迟达32%（因感染、粘膜炎、血细胞减少症或肾/肝毒性），且在治疗周期第9天后给药时延迟更明显；相比之下，在治疗结束给药队列中仅15%的患者观察到给药延迟≥7天 (p=0.001)。嵌入组也报告粘膜炎、中性粒细胞减少性发热发生率较高和住院时间较长。基于给药时间，两组未显示 CNS 复发率存在差异，嵌入与治疗结束组的3年 CNS 复发率分别为6.8%和4.7%(p=0.691)；仅限于高 CNS-IPI 患者，两组之间 CNS 复发或生存率也未见差异。该研究还对6个月时无进展的患者进行了里程碑分析，以解释潜在的生存偏倚，结论仍一致。虽然嵌入甲氨蝶呤的基本逻辑部分是由于 CNS 复发发生于早期，但现有数据在使用甲氨蝶呤进行预防时未能验证其优于治疗结束给药。同样，该数据不适用于诊断时继发CNS 受累的患者，这些患者需要早期 CNS 导向治疗。

另一项单中心回顾性研究显示，IT或 IV 甲氨蝶呤预防治疗患者的继发性 CNS 淋巴瘤发生率相似，其纳入高 CNS-IPI 患者、睾丸、乳腺、肾脏、肾上腺或骨髓受累患者或双打击高级别 b 细胞淋巴瘤患者，585例接受 IT 甲氨蝶呤 (n=253)、IV甲氨蝶呤 (n=42) 或无预防治疗 (n=290) 的患者纳入分析。中位 IT 给药次数为4，中位 HD-MTX 周期数为2、中位剂量为3.5 g/m2。中位随访6.8年，累积5年 CNS 复发率为6.5%，IT、IV和无预防组的复发率分别为5.5%、5%和7.5%(p=0.34)。该组确定接受甲氨蝶呤预防治疗的患者复发时间较晚，中位至复发时间为19个月，而未接受预防治疗的患者为8个月。这一发现提出了高危人群诊断时存在隐匿性和无症状性 CNS 疾病的问题（12-22%的患者）。此外随着时间的推移，预防组和非预防组之间CNS复发的风险比接近1，并失去显著性。

总结：IT和 IV 甲氨蝶呤之间无明确差异，鉴于毒性增加和 IV 给药住院的要求，IT甲氨蝶呤是作者首选方法。如果 IV 给药且不存在隐匿性 CNS 受累，则首选治疗结束给药而非嵌入给药。

使用甲氨蝶呤是否重要？

一个更大胆的问题在于，患者接受 CNS 预防是否很重要，幸运的是研究小组也试图回答该问题。几项回顾性分析显示，基于甲氨蝶呤的预防治疗可能无效。迄今为止最大的分析包括2300例 CNS-IPI 评分为4-6分、伴MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的 HGBL，以及原发乳腺或睾丸淋巴瘤患者，不考虑 CNS-IPI；所有患者中高危 CNS-IPI 评分占89.2%。18%接受HD-MTX，18.9%接受 IT 甲氨蝶呤，63.2%未接受 CNS 预防。接受 HD-MTX 的患者继发性 CNS 复发的5年风险为8.4%，而未接受 HD-MTX 的患者为9.1%(p=0.1)。接受和未接受 HD-MTX 的患者至CNS复发的时间分别为8.8个月和6.7个月。本研究的一个显著局限性在于 “非HD-MTX”组纳入了接受 IT 甲氨蝶呤的患者，这可能潜在降低了该队列的 CNS 复发率，并将两组之间的差异降至最低。

一项研究仅纳入治疗结束时完全缓解的患者 (n=1455)，19.5%接受了HD-MTX、20%接受了 IT 甲氨蝶呤，60%未预防。在该特定亚组中，接受和未接受 HD-MTX 患者的5年 CNS 复发风险分别为5.0%和6.0%，同样无任何统计学显著差异 (p=0.9)。

另一研究探索了 HD-MTX 作为 CNS 预防在高危 CNS-IPI 患者或具有 CNS 复发额外风险因素的患者中的作用。纳入258例患者，其中128例计划接受3-3.5 g/m2 HD-MTX治疗2-3个周期（ITT组），130例未接受甲氨蝶呤预防治疗（非 ITT 组）。在 ITT 组的128例患者中，14例患者因未达到完全缓解或 R-CHOP 不耐受而最终未接受甲氨蝶呤治疗。接受 HD-MTX 的患者的中位累积剂量为7 g/m2。中位随访50.2个月后ITT组和非 ITT 组 CNS 复发的2年累积发生率分别为12.4%和13.9% (p=0.96)；仅纳入 ITT 组中最终接受 HD-MTX 的患者时CNS 复发风险仍无显著差异。两组的PFS、OS或至 CNS 复发时间也无差异。此外对101例患者进行倾向评分匹配分析，仍未能证明 HD-MTX 任何获益。

Puckrin 等对906例接受一线免疫化疗的 DLBCL 患者的分析中报告了相似的结果。在326例 CNS 复发高危患者中，35.3%接受 HD-MTX 预防，其中83.5%为CNS-IPI评分高危。中位 HD-MTX 给药次数为2次，99%的患者剂量≥3 g/m2。接受和未接受 HD-MTX 的患者之间基线 CNS 风险无显著差异，CNS 复发率为11.2%和12.2% (p=0.82)。同样，根据CNS 预防治疗情况也未观察到 PFS 或 OS 差异。

备注：除了上述研究，近日American journal of hematology也发表一项回顾性对照研究（纳入CNS高复发风险患者，无CNS预防组218例，CNS预防组169例），认为HD-MTX预防未降低CNS复发风险（5年复发率分别为5.6%和6.2%）。

总结：最近几项大型回顾性分析一致表明，HD-MTX在降低 DLBCL 患者CNS 复发、以及PFS或 OS 方面无统计学显著获益。

重新定义“高危”患者

过去几年中，上述回顾性研究可靠地证明了当前CNS预防方法缺乏获益。这些研究中强调临床实践现行标准的一个共同点，就是根据CNS-IPI定义CNS复发的高风险和其他风险因素，包括结外疾病部位。然而值得注意的是，大部分发生早期CNS复发的患者（高达44%）不属于该高危CNS-IPI组，也许正是由于这种过于广泛的分类系统，导致未能看到大剂量或IT甲氨蝶呤预防的获益。

随着对DLBCL生物学异质性的深入了解，研究者已经确定了好发于CNS的DLBCL分子亚组。如前所述，Hans算法定义的起源细胞与 CNS 复发风险相关，non-GCB 或 ABC 亚型继发性 CNS 受累的可能性更高，CNS复发风险为9.1%，而GCB亚型为2.3%(p=0.02)。最近的基因组分析也确定了某些分子特征似乎可以更特异地预测 CNS 复发。值得注意的是，一项研究发现 CNS 复发可分为两组：MCD亚型和双打击生物学或 tp53 突变的患者。基因组聚类（Genomic clustering）确定了 DLBCL 患者的一种亚型即 MCD 亚型（DFCI聚类5或 LYSA 聚类B），其特征为同时携带MYD88和CD79b突变，几乎全是ABC亚型，其结局较差。数据表明，在 CNS-IPI 风险评分为低至中危并最终发展为CNS复发的病例中，高达55%可归类为 MCD 组；在不属于MCD类别的 CNS 复发患者中，大多数表现出双打击生物学或 p53 突变。此外，突变谱显示CNS复发患者中CDKN2A基因的频繁异常，其与原发性 CNS 淋巴瘤中的细胞周期失调相关。

另一项研究探索了原发睾丸 DLBCL 患者 CNS 复发的预测因素，BCL6和 PDL 重排预示着该患者亚组 CNS 复发的风险更高，但有趣的是MYD88突变状态无法预测 CNS 受累。这种差异突出了预测 CNS DLBCL 复发风险最高患者的能力的细微差别和其他漏洞。

结论和未来方向

本综述数据中的大量争议强调了 DLBCL 患者 CNS 预防的复杂性。到目前为止，前瞻性研究还不足以探索该问题，因为确实还缺乏公认的标准治疗（谁应该接受预防以及如何和何时应该接受预防）。由于年龄和合并症，大部分 DLBCL 患者无法 IV甲氨蝶呤，这进一步复杂化该问题。因此可以想象，上述回顾性数据将是该群体能够生成的最高水平数据。解释现有数据必须谨慎，因为 IV 甲氨蝶呤通常在三级转诊中心给药，能够在住院期间给药和监测这些患者，因此IV 与 IT 甲氨蝶呤的研究的普遍性进一步受到限制。虽然这些研究均设计良好，并寻求回答该领域非常重要的问题，但其回顾性分析的性质存在选择偏倚和混杂因素。

未来，希望可以依靠分子亚型的日益普遍的使用，来确定一个CNS 复发真正“高危”的较小患者人群，从而可以在他们身上磨练CNS 预防方法。可以合理地假设，对于 CNS 复发风险增加且已证实对 BTK 抑制敏感的特定 MCD 患者人群，使用可透过血脑屏障的小分子 BTK 抑制剂可能产生有益作用。来那度胺是一种口服免疫调节剂，已知可穿过血脑屏障，是另一个有吸引力的考虑因素。虽然数据显示 R-CHOP 后接受来那度胺维持治疗的患者 CNS 复发率与安慰剂无差异，但该研究未根据 COO 进行区分；或许可以假设non-GCB 或 ABC 亚型患者用类似的方案有潜在获益。此外为了充分了解 CNS 复发的生物学，在 DLBCL 患者的所有前瞻性临床试验中应充分研究和记录分子亚型和 CNS 复发率。

此外，测量脑脊液中循环肿瘤 DNA 可为帮助预测 CNS 复发提供额外的工具。Olszewski 等发现在中位随访时间11个月时，CNS中的细胞游离 DNA 分析在预测 CNS 复发方面具有100%的灵敏度和100%的阴性预测值。通过在诊断时使用这些新的和更敏感的工具来分子亚型和筛查隐匿性CNS受累，或许能够在特定患者中实现最大限度获益、最小化毒性和改善 CNS 预防的患者结局。

总之，目前在临床实践中使用的静脉或鞘内甲氨蝶呤药物预防在预防 DLBCL 患者 CNS 复发方面未显示一致获益。尽管如此，如果医学上适合，仍应强烈考虑某些已确认的高危患者亚组进行 CNS 预防，包括原发睾丸淋巴瘤和伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 易位的HGBL；虽然仍缺乏支持这一建议的前瞻性数据，但已明确双打击/三打击亚组是一个狭义和标准定义的类别，具有扩散至 CNS 的生物学倾向。由于伴 MYC 和 BCL2/BCL6 易位的 HGBL 最常接受剂量调整的R-EPOCH，因此应默认使用 IT 甲氨蝶呤，因为加用 IV 甲氨蝶呤毒性太大。除 CNS-IPI 中纳入的不甚精确的因素外，在其他患者亚组中 CNS 预防的使用应受到限制和以生物学特征为指导（包括双表达状态和COO）。

继发性 CNS 受累患者的生存期仍然较差，是该患者人群中显著未满足的需求。为了在未来改善结果，必须利用对可靶向通路的日益理解和使用穿透血脑屏障的新型疗法。在这种情况下，可以更有效和有效地识别和/或筛查高危患者，并将努力集中在可能从 CNS 预防中获益的较窄人群上。

参考文献

Lantz J,et al.Central nervous system prophylaxis in diffuse large B-cell lymphoma: What does the evidence tell us?Blood Rev . 2023 May 26;101101. doi: 10.1016/j.blre.2023.101101.