瑞芬太尼引起的痛觉过敏

在麻醉诱导及维持过程中，镇痛是不可或缺而且是极其重要的一部分。瑞芬太尼是一种新型超短效阿片类镇痛药物，具有起效快、半衰期短、消除迅速、连续输注无蓄积、术后无苏醒延迟或者呼吸抑制，以及代谢不依赖于肝肾功能的特点，而其消除又不受年龄、性别、体重的影响，因此作为麻醉维持用药在各类手术的麻醉中得到广泛应用。但是研究表明，瑞芬太尼可以以剂量依赖的方式引起痛觉过敏及药物耐受，导致患者术后对其他阿片类药物需求量增大并且需求时间提前。笔者拟对瑞芬太尼引起的痛觉过敏的机制和预防措施的研究进展进行概述。

1. 瑞芬太尼引起的痛觉过敏

阿片类药物的副作用包括呼吸抑制、胃肠道反应、血流动力学改变，以及依赖性、成瘾和药物耐受。瑞芬太尼作为超短效μ阿片受体激动剂，其起效时间为1.6min，失效时间为3～6min，麻醉诱导应用可减轻插管反应，并且在术中大剂量应用而不引起苏醒延迟。正因为以上优点，瑞芬太尼在麻醉诱导和维持中得到广泛的应用，但同时也可能造成过大剂量地应用瑞芬太尼。在近几年，越来越多的文献表明，大剂量应用瑞芬太尼可引起重要的不良反应——痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）。阿片类药物引起痛觉过敏是指暴露于阿片类药物的患者出现一种痛阈降低和对正常疼痛刺激的超敏反应为特点的感觉异常现象。

2. 瑞芬太尼引起痛觉过敏的机制

阿片类药物可以活化外周、脊髓及脊髓上的中枢阿片受体。目前有四种不同类型的阿片受体：μ、δ、κ、ORL-1。另外，还有八种异构体和大量亚型，具有不同的药效动力学特征。阿片受体通过G蛋白来介导发挥其效应，尤其是对百日咳毒素敏感的Gi/o蛋白。虽然有越来越多的有关OIH机制的研究，但是主要有以下几种观点被广泛接受。

2.1　中枢谷氨酰胺系统

在众多可以解释OIH的机制中，中枢谷氨酰胺系统是最广为接受的。大多数研究OIH机制的研究均系统地应用了阿片类药物，其中兴奋性神经递质谷氨酸起到了重要作用。目前的研究表明尽管可能通过不同的通路，阿片类药物引起的脱敏或者药理学耐受和敏感化，甚至是OIH，最终都经过由中枢谷氨酰胺系统介导的细胞机制。应用NMDA受体拮抗剂例如MK801可以逆转中枢神经敏化，以及阿片类药物应用所致的痛觉过敏，进一步证实其通过NMDA受体介导的中枢谷氨酰胺系统调节的作用机制。

NMDA受体是一种配体门控离子通道受体。主要由NR1、NR2、NR3三种亚基构成，这三种亚基也分别有不同的亚型，这些亚基不同组合可以形成不同的NMDA受体，但是有功能的NMDA受体必须含有NR1亚基和至少一个NR2亚基。神经细胞膜电位处于静息状态时，NMDA通道被Mg2＋阻断，当甘氨酸和谷氨酸同时存在时，可有效激活受体，由于其对单价离子（Na＋、K＋）和Ca2＋具有高度通透性，从而引起细胞内外离子浓度的迅速改变，导致细胞内一系列代谢变化。当NMDA受体被阿片激活后，表现为兴奋性神经递质，可引起Ca2＋内流和形成中枢敏感化。内流的Ca2＋会增加PKC的活化、磷酸化及阿片受体的失活，而且还可以使一氧化氮（NO）合成酶增加。若PKC活化，会使NMDA受体的磷酸化，Mg2＋从离子通道解离，导致Ca2＋的内流。NMDA受体在痛觉过敏中激活的信号传导通路有PKC的激活、NO-环磷酸鸟苷（cGMP）通路的激活以及脊髓过氧化物歧化酶的硝化失活。而脊髓背角的NMDA释放增加，NMDA受体通过PKC通路的持续激活被认为是引起OIH的最主要的作用机制。

2.2　脊髓强啡呔

强啡呔是一类内源性、具有强类吗啡活性的肽类物质。对κ受体有高选择性，在受压状态下释放，活化κ阿片受体，引起不同的反应，包括镇痛、强啡呔样行为、焦虑样行为，在动物中还可以有成瘾表现。

脊髓强啡呔在OIH的产生中起着重要作用，在持续输注μ受体激动剂时可以观察到强啡呔水平持续升高，导致初级传入神经释放脊髓兴奋性神经肽CGRP，还会引起背角神经节P物质水平的异常增加，均可引发OIH。OIH是一种由兴奋性神经肽合成增加而促进的疼痛前过程，这些兴奋性神经肽是由于外周疼痛刺激引起释放的。

RVM中兴奋性神经递质肽胆囊收缩素（CCK）的活性增高可以激活脊髓痛觉通路，从而上调脊髓强啡呔含量，导致在脊髓水平增强了痛觉输入，导致OIH，而CCK受体阻断剂L365和L260能够抑制OIH。

2.3　下行痛觉易化系统

既往的研究表明，脊髓的痛觉传递是通过脊髓水平的内源性下行性抑制系统调节，激活该系统可以产生镇痛作用。近年发现另一个相似的调节系统——下行性易化系统。刺激该系统可以增强脊髓背角神经元对伤害性刺激的反应。

下行痛觉易化系统起源于中脑的水管周围灰质（PAG），包括前扣带状回、下丘脑、杏仁核、PAG、RVM、孤束核和北侧网状核等结构。其中，RVM是下行易化系统中一个重要组成部分，是脊髓上结构下行投射的最终共同通路。RVM中的细胞可因对伤害性刺激的不同表现分为三类——on-cells、off-cells、neutral cells，不同的细胞具有不同的功能，对阿片类药物也有不一样的反应。On cells可以激活伤害性信息传递的下行易化；off-cells抑制伤害性刺激的传入，介导镇痛作用；而neutral cells无作用，或者作用尚不明确。Off-和on-cell投射到脊髓背角神经元，分别抑制和促进突触镇痛递质的释放。中枢镇痛作用便是由抑制on-cell和活化off-cell完成的。其中on-cell中的阿片类物质是介导下行易化的主要部分。阿片类药物可引起RVM中的神经重塑型改变，由on-cell介导下行易化，致使强啡呔水平升高，初级传入纤维释放神经递质。另外，破坏脊髓背外侧索状带下行通路可以阻止on-cell介导的兴奋性神经递质水平的增加。

2.4　基因影响

Jensen等提出儿茶酚胺分解酶（COMT）的基因突变可引起OIH。他们提出有3种可能的基因形态，表现为蛋氨酸取代了缬氨酸。等位基因是缬氨酸时，多巴胺和去甲肾上腺素分解比等位基因是蛋氨酸时多4倍，表现为神经递质释放后，突触的多巴胺/去甲肾上腺素水平不同。与COMTval158等位基因是纯合子的个体对比，杂合体在记忆功能、焦虑行为、和疼痛敏感性等方面表现明显异常，但不是在单个疼痛刺激之后。这种研究结果表明，COMT可能参与中枢神经系统的疼痛调节。

2.5　神经递质再摄取减少，痛觉应答增强

在众多解释OIH的机制中，最常见的机制是从初级传入神经纤维再摄取的神经递质减少，同时增强了脊髓神经元对P物质或者谷氨酸这种痛觉神经递质的反应。尽管以前并未发现与OIH的关系，β2-肾上腺素受体（β2-AR）表达增强也被确定为长期应用阿片类药物的适应性改变。同样的，长期暴露于阿片类药物后，在不同神经系统组织中都可以发现β2-AR的表达。

2.6　其他机制

除了类似的分子生物学机制的研究外，也有基于神经可塑性位置的研究。一些基于可塑性研究的机制包括：（1）初级传入神经的敏感化；（2）兴奋性神经递质合成增加，再摄取减少；（3）二级神经元对兴奋性神经递质的敏感化；（4）RVM髓质中的神经可塑性变化，可能增加通过"on-cells"的下行易化，导致脊髓强啡呔的上调，也可能导致NK-1受体表达上调，增加了初级传入神经递质的释放和疼痛。

3. 引起痛觉过敏的瑞芬太尼剂量

大多数文献报道在以>0.1μg/（kg·min）的速度输注瑞芬太尼的过程中或者输注后即可引起急性痛觉阿片类药物耐受（AOT）或OIH。在一个大鼠模型试验中，研究结果指出瑞芬太尼引起的痛觉过敏是剂量依赖的，并且温度和机械痛觉过敏的ED50分别为1.7和1.26μg/（kg·min）。以0.1μg/（kg·min）输注瑞芬太尼可以非常迅速并且显著的引起痛觉过敏，但是以0.08μg/（kg·min）的速度输注不会引起冷热觉及电刺激痛觉的急性耐受。并且在术中应用更大剂量的瑞芬太尼，如（0.3±0.2）μg/（kg·min）和0.4μg/（kg·min），术后第一次需要吗啡的时间和术后24h及48h内需要吗啡的量均比0.1μg/（kg·min）瑞芬太尼的需求时间提前、需求量增大。提示急性大量应用瑞芬太尼可以引起AOT和OIH。

在关于瑞芬太尼引起的AOT和OIH的试验中，大多数人都采取持续输注（CI）方式，但是也有报道是应用TCI模式。Shin提出，用TCI将把浓度控制在4ng/ml时，比用七氟醚麻醉中控制在1ng/ml的吗啡需求量和术后痛觉敏化增加。这个结果与之前CI模式的结果表明，即阿片类药物使用剂量越大，AOT和OIH发展地越快。以0.1μg/（kg·min）的速度输注可以保证输注中血浆药物浓度在2.7～2.9ng/ml之间。以1μg/kg bolus后再以0.2μg/（kg·min）的速度输注可以在几分钟内使血浆药物浓度达到4～5ng/ml。Angst报道当瑞芬太尼的靶浓度和相应的输注速度保持在0.065和1.3ng/ml时，在其实验模型中都没有引起耐受。因此，这些研究结果显示，CI模型中>0.1μg/（kg·min）或者TCI模式中>2.7ng/ml足够引起痛觉敏化。

4. 瑞芬太尼引起的痛觉过敏的预防

术中应用瑞芬太尼不但可以提供适合的麻醉镇痛效果，还可以让患者更舒适的苏醒。但是大剂量应用引起的痛觉过敏导致患者术后感觉更加疼痛，对止痛药的需求量也相应增大。由于引起瑞芬太尼导致的痛觉敏化有多种不同的机制，因此也有多重相应的预防措施。

氯胺酮：氯胺酮为NMDA受体非竞争性阻断药，可以抑制NMDA受体从而产生镇痛作用。

利多卡因：临床研究表明，利多卡因可以抑制继发性痛觉过敏。另外，也有离体试验表明利多卡因具有浓度依赖性抑制人类NMDA受体的激活，而且可能是通过PKC信号传导通路。cPKCg是PKC家族的一个亚种，可存在于脊髓背角浅层，Cui等的研究发现利多卡因可以通过抑制cPKCg的背膜易位来逆转瑞芬太尼引起的痛觉过敏。

硫酸镁：镁离子（Mg2＋）是一种生理性NMDA受体阻断剂，细胞外液中的Mg2＋可以电压依赖性地阻断NMDA受体离子通道的开放。Song等对甲状腺手术患者的试验说明硫酸镁可以有效地预防高剂量的瑞芬太尼引起的痛觉过敏。还有研究发现在切口局部浸润硫酸镁亦可减少瑞芬太尼引起的痛觉过敏。

氧化亚氮：氧化亚氮（N2O）也是一种NMDA受体拮抗剂。Georgiev等研究中证明N2O能够抑制在中枢神经系统不同位点的谷氨酸反应，可以直接抑制兴奋性谷氨酸在脊髓背角的传输。

右美托咪啶：右美托咪啶是一种高效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动药，具有镇静、镇痛和抗焦虑等作用，且较少引起呼吸抑制。已报道的研究表明右美托咪啶可以增强阿片类药物的镇痛效果并减少阿片类药物在围手术期的需求。Belgrade与Hall的研究发现，右美托咪啶可能预防OIH并改善患者的疼痛和降低阿片类药物的用量。

如本文第二部分所述，中枢谷氨酰胺系统在众多引起OIH的机制中最为重要。在构成NMDA受体的三种亚基中，NR1作为基本亚基，需与调节性亚基NR2结合方可形成有功能的NMDA受体。其中NR2B亚基在脊髓背角感觉传导通路中起着决定性作用。NR2B的酪氨酸发生磷酸化可活化NMDA受体，引起痛觉感受器的脊髓神经细胞可塑性改变及中枢敏感化，最终引起OIH。而Faber等发现右美托咪啶可以抑制NMDA受体介导低强度或者高强度的突触后电位的作用，从而抑制初级传入纤维介导的突出传递，而产生镇痛作用。另外，崔松勤等的实验表明这种镇痛作用是通过减少NR2B受体酪氨酸的磷酸化完成的。

COX-2抑制剂：有研究表明，前列腺素参与了伤害性反应的调节，引起脊髓背角兴奋性谷氨酸释放，COX抑制剂可以拮抗中枢NMDA受体功能，减少在动物试验中阿片耐受的发展。因此，抑制脊髓前列腺素的合成可能通过调节NMDA受体的功能从而减少或抑制OIH的发生。

5. 结论

与其他阿片类药物相比，瑞芬太尼特殊的药代动力学和药效动力学使其越来越多地被应用，但是有时为了达到满意的手术条件，大剂量的应用导致了痛觉敏感。但是不同剂量的瑞芬太尼可引起什么程度的痛觉敏感，以及用什么药物可以预防或者缓解痛觉过敏的相关研究尚不十分明确。