大剂量使用β受体阻滞剂的有效性及安全性如何？
2017-08-10 小楠 中国医学论坛报
近期，一项多中心、随机、开放标签、平行组临床试验的结果发表在Int J Med Sci杂志上。本研究旨在探讨对使用小剂量β受体阻滞剂且心率控制不满意的中国稳定性心绞痛患者，琥珀酸美托洛尔95 mg和190 mg对心率控制的作用以及药物耐受性。基于此，我们有幸采访了本项研究的主要研究者北京大学第一医院霍勇教授，就此研究中的相关问题与对临床实践的启示展开讨论。
近期，一项多中心、随机、开放标签、平行组临床试验的结果发表在Int J Med Sci杂志上。本研究旨在探讨对使用小剂量β受体阻滞剂且心率控制不满意的中国稳定性心绞痛患者，琥珀酸美托洛尔95 mg和190 mg对心率控制的作用以及药物耐受性。基于此，我们有幸采访了本项研究的主要研究者北京大学第一医院霍勇教授，就此研究中的相关问题与对临床实践的启示展开讨论。
专家简介
霍勇 教授
中国心血管健康联盟副主席；心血管健康（苏州工业园区）研究院院长；中华医学会心血管病学分会前任主任委员；北京大学第一医院心内科及心脏中心主任；北京大学医学部心血管内科学系主任；国家心血管病专家委员会第一届委员会副主任委员；亚洲心脏病学会主席；世界华人医师协会副会长；世界华人心血管医师协会会长；美国心脏病学会资深会员。
访谈内容
论坛报：该试验的目的和初衷是怎样的？结论对于临床工作有什么指导意义？
霍勇教授：国内外的研究均证实对于冠心病患者，心率控制是一项重要的内容。大量研究表明，良好的心率控制（≤60 bpm）可以减少事件的发生率。因此，各指南中也均强调对高血压患者心率控制的必要性。
目前，与生活方式干预和其他药物治疗相比，只有β受体阻滞剂具有大量的循证医学证据证明其可以通过控制心率，减少事件的发生率。
但遗憾的是，在我国β受体阻滞剂应用不足量的问题十分突出。而更重要的是，在应用了β受体阻滞剂后，医患均很少关注心率控制是否达标，且随着冠心病病程的延长，尽管患者心率控制不佳，但β受体阻滞剂的应用率仍不断下降。
因此，对于冠心病的二级预防，在具有靶目标心率指导的情况下，我们对于β受体阻滞剂长期、合理的增加剂量应用于临床对中国人心率控制、药物耐受性进行了研究。
研究纳入稳定性心绞痛、服用小剂量β受体阻滞剂（相当于琥珀酸美托洛尔23.75~47.5 mg/d）、静息心率≥65 bpm的患者，逐渐增加剂量至美托洛尔95 mg或190 mg组（需要指出的是，对于190 mg这一剂量组，在我国临床实践中是比较高的应用剂量，但在国外或以往研究中，却并不是最高的）。采用Holter记录24小时心率较基线的变化，比较两组间静息心率≤60 bpm的患者比例。
231例患者被纳入意向治疗人群进行主要分析。治疗8周后，美托洛尔95 mg组24小时平均心率较基线的变化为-0.62±0.66 bpm，190 mg组为-2.99±0.62 bpm（P=0.0077）；两组达到静息心率≤60 bpm的患者比例分别为24.1%（95% CI：16.35%~31.93%）和40.0%（95%CI：31.05%~48.95%）（P=0.0019）；两组分别仅有4例和2例患者因低血压或心动过缓（SBP＜100 mmHg或静息心率＜45 bpm）而停止治疗。
研究结果表明，在使用小剂量β受体阻滞剂且心率控制不佳的中国稳定性心绞痛患者中，琥珀酸美托洛尔190 mg在心率控制方面优于95 mg，两个剂量均可良好耐受，低血压、心动过缓等不良反应发生率均较低。但即使琥珀酸美托洛尔190 mg组，心率控制在60 bpm的患者也仅有40%，因此，提示在能耐受的前提下，β受体阻滞剂依然有加量的可能性，但临床实践中应注意逐渐增加药物剂量并重视心率的监测。
论坛报：在文章中提及目前中国冠心病患者中β受体阻滞剂应用不足，处方剂量往往很低。那么指南中对于β受体阻滞剂的使用剂量，以及对于稳定性心绞痛患者的心率控制应该达到怎样的标准？
霍勇教授：目前，指南和诊疗路径中均建议对于这类患者，将静息心率60 bmp作为靶目标。但客观上，指南仅提供了一个临床上可以遵循的范围，并不是绝对数。对于不同患者，结合其不同的情况，靶目标值也不应完全一致。因此，个体化的诊疗，是每一位临床医生医学艺术的具体体现。
论坛报：β受体阻滞剂在中国冠心病患者中应用不足，处方剂量往往很低。那么对于目前冠心病治疗中β受体阻滞剂使用率较低的原因是什么？您怎么看待？我们可以做些什么？
霍勇教授：正如之前提到的，对于长期稳定的冠心病患者β受体阻滞剂的使用率更低。这主要由于，服用β受体阻滞剂后，患者往往没有很直观的观察指标及很明显的症状上的感受，医生和患者往往都忽略了β受体阻滞剂通过控制心率，改善预后的作用。β受体阻滞剂的应用不足，也与患者的用药依从性有关，部分敏感患者可能会出现体力不足等情况。此外，服用1天1次的琥珀酸美托洛尔缓释剂，也许会提高患者依从性。
指南中，无论是否合并有高血压的冠心病患者，β受体阻滞剂均是ⅠA类的推荐。因此，提高β受体阻滞剂的合理应用，应不断加强对医生及患者群体的宣传和教育。
另一方面，对于β受体阻滞剂的应用获益，一些研究中也存在不同的声音。如2008年英国的Bangalore教授发表的一篇Meta分析，提示在稳定性心绞痛患者中使用β受体阻滞剂增加不良事件的发生率。但客观上，这篇Meta分析中所选用的研究样本量较小，且研究时间也较短。因此，仅此一项研究结论不足以推翻以往大量研究的结果，影响临床实践。
对于冠心病患者降压过程中出现的J-curve现象，目前仅在Meta分析中看到，大型临床试验中并未看到，如SPRINT研究中，也没有观察到这一现象。因此，这些研究的结果不应成为我国β受体阻滞剂使用率低的原因。
因此，我国冠心病患者，应加强对心率的控制并达到靶目标的要求，中国人在监测下逐渐增加琥珀酸美托洛尔剂量到190 mg/d是完全可以耐受的。尽管如此，琥珀酸美托洛尔190 mg组心率达标率仍然不够，考虑对这类患者β受体阻滞剂进行加量是可行的。
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