欧洲狼疮性肾炎管理指南解读

狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN） 仍然是系统性红斑狼疮（systemiclupus erythematosus，SLE） 患者的严重并发症之一。LN的发生，增加了终末期肾病（end-stagerenal disease，ESRD） 及心血管疾病和死亡的风险。

2008 年，欧洲风湿病联盟（europeanleague against rheumatism，EULAR） 发表了第一个关于SLE治疗的指南。此指南重点关注关节的保护。在此指南基础上，欧洲肾病学会-欧洲透析和肾移植学会（European Renal Association-European Dialysisand Transplant Association，ERA-EDTA） ，组织内科医生/风湿病专家和肾病学家，并包括在LN领域的病理学和儿科学专家组成委员会，共同讨论制定了LN指南，并于2012年发表（Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association （EULAR/ERA-EDTA）recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis） 。

同年，美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR） 也发表了有关LN筛查、治疗和管理指南（American College of RheumatologyGuidelines for Screening，Treatment，and Management of Lupus Nephritis） 。有鉴于此后尚无新的指南，读后觉得此2项指南（或说是推荐） 对临床治疗仍不失是有指导意义的文件，故摘译如下，以餮读者。

LN患者肾活检指征

首次肾活检指征只要有肾脏受损的表现，蛋白尿≥0.5g/24h尤其是伴肾小球性血尿、管型尿的患者，均应进行肾活检（2C）。需要临床、血清学或实验室检查与病理学共同评价（2B）。

另外，持续性单纯血尿、单纯白细胞尿（排除感染和药物所致）以及少见的仅有肾功能不全而无尿异常者，均应进行肾组织病理检查。除非有禁忌，活检应当在发病后第1月内，并尽可能在应用免疫抑制治疗之前进行。即使不能及时进行肾活检，亦应尽快使用大剂量糖皮质激素的治疗。

重复肾活检指征如疾病恶化或对免疫抑制剂或生物治疗无效蛋白尿减少不能达到≥50%，持续蛋白尿超过1年和/或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）恶化]或复发（3C），应进行重复肾活检，以明确病理类型改变或进展情况。

肾脏病理评估

推荐使用国际肾脏病学会/病理学会（ISN/RPS）2003年分类系统（2C），应用肾小球病变分类（1A）、急慢性指数评分（1A）、小管间质损害（2B）以及与抗磷脂抗体综合征相关的血管病变评分（3C）对预后进行评价。

病理检查要求：光镜下≥8个小球，HE（苏木素伊红）染色和PAS（过碘酸希夫），Masson三色和银染；免疫荧光或免疫组化（（IgG，IgA，IgM，C3，C1q，κ和ϒ轻链）；应尽可能地进行电镜检查。

LN免疫抑制治疗的适应证和目标

1. 患者均应进行病理诊断（C级）对于Ⅰ型和Ⅵ型LN，除非有肾外狼疮活动，一般不需要应用免疫抑制治疗。LNⅢA或ⅢA/C（±V）和ⅣA或ⅣA/C（±V）应给予免疫抑制治疗（1A）。应用RAS阻滞剂后，尿蛋白仍超过1g/24h的单纯Ⅴ型LN推荐应用免疫抑制剂（4C）。

2. LN治疗的最终目标是长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关性损害，并改善患者的生存率和生活质量（C级）。治疗目标应该是肾脏完全缓解，即尿蛋白：蛋白/肌酐比值（UPCR）<50mg/mmoL（蛋白尿<0.5g/24h）和GTO正常或接近正常（如果之前不正常，则在正常GFR的10%范围内）（1B）。

肾脏部分缓解：即蛋白尿减少≥50%至或未达到肾病范围，和正常或接近正常GFR（1B）。在开始治疗后的6个月和不到12个月，应获得更好的临床效果。

肾脏改善：即任何尿蛋白减少和GFR正常化或稳定。尽管部分缓解预后较完全缓解差，但对于用尽所有治疗或在有较高的毒副作用风险时，仍是可以接受的结果。在治疗有应答后，患者可能出现肾脏复发、尿蛋白再现，前者对肾脏预后影响更坏。

肾性复发包括：血肌酐再次增加≥30%（或GFR下降≥10%）和尿沉渣有疾病活动的征象（血尿）：无论有无蛋白尿改变，小球性血尿增加≥10个红细胞/HP；蛋白尿再现包括在完全缓解后UPCR再次翻倍≥100mg/mmoL或部分缓解后UPCR再次翻倍≥200mg/mmoL。

成人LN治疗

初始治疗对于应用RAAS阻滞剂后，蛋白尿仍>1g/24h的Ⅱ型LN，尤其伴肾小球性血尿者，推荐单纯低冲等剂量糖皮质激素泼尼松0.25-0.5mg/（kg.d）]，或在需要时联用硫唑嘿昤（Azathiopine，AZA）1-2mg/（kg.d），以减少激素用量。对于电镜上观察到伴有足细胞病变（微小病变）或间质性肾炎的I型LN者也可单用糖皮质激素或联合免疫抑制剂。

1. ⅢA型或ⅢA/C（±V）型和ⅣA型或ⅣA/C（±V）型LN患者，推荐初始治疗为糖皮质激素联合霉酣酸（mycophenolicacid，MPA）（1A）或低剂量静脉环碟酿胺（cyclophosphamide，CYC）（1B）。霉酣酸酉旨（mycophenolatemofetil，MMF）靶剂量3g/d，共6个月，或同等剂量的MPA钠，CYC为3个月总剂量3g。

2. 对于有不利预后因素的患者（急性肾功能恶化，大量细胞新月体和/或纤维素样坏死），初始治疗方案可同上，即：糖皮质激素联合MPA（2B），或低剂量静脉CYC（4C），也可以糖皮质激素联合大剂量静脉CYC（1A），或口服CYC（2B）。具体方案:CYC每月1次（0.75-1g/m2）共6个月，或口服2-2.5mg/（kg.d）共3个月。

3. 为了增加疗效和减少糖皮质激素累积剂量，最初的治疗方案应包括连续3次静脉500-750mg甲泼尼龙冲击（3C），随后4周以泼尼松0.5mg/（kg.d）口服（C级），以后逐渐减量（C级），多在4-6月内减至忘10mg/d。初始大剂量糖皮质激素口服泼尼松0.7-1mg/（kg.d）]可用于严重肾脏或肾外狼疮，或当不宜静脉甲泼尼龙（methyl-prednisolone，MP）治疗的患者。

4. 单纯Ⅴ型伴肾病综合征范围蛋白尿，基于较好的疗效/毒性比，初始治疗可应用糖皮质激素联合MPA（2B）或大剂量静脉CYC（2A），或环孢素（肾病综合征复发率增高）（2A），或他克莫司（3B），或利妥昔单抗（4C），剂量为:泼尼松0.5mg/（kg.d）口服，MPA（MMF靶剂量3g/d，6个月）联合口服作为初始治疗。CYC或钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素，他克莫司）或利妥昔单抗可作为治疗无反应时的替代治疗。

5. 硫唑嘌昤（AZA）2mg/（kg.d）可作为没有临床和病理不良预后因素患者的选择，用于Ⅲ-Ⅳ型LN（2B），非肾病范围蛋白尿的Ⅴ型LN（4C）的治疗。当MPA或CYC使用有禁忌或不能耐受、或难以获得时可使用AZA（C级）。但AZA有较高的复发风险（2B）。

6. 维持治疗。初始治疗后病情改善的患者，推荐继续用免疫抑制剂以巩固肾脏反应和预防复燃。Ⅲ-Ⅳ型或Ⅴ型LN使用MPA或AZA联合低剂量糖皮质激素（1A），至少3年（3C）。剂量为：泼尼松5-7.5mg/d，MPA2g/d，AZA2mg/（kg.d）。缓慢撤药，首先撤糖皮质激素（C级）。

7. 对初始应用MPA有效者，维持期继续应用MPA（C级），有妊娠计划的改用AZA（C级），至少在妊娠前3个月改为AZA。

8. 单纯V型可应用钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin inhibitors，CIN）（4C）。通常需要逐渐减少MPA剂量，以减轻其毒性（1-2g/d可以达到长期有效）。目前尚无为了减少MPA的危害，同时增加其有效性，而进行MPA血药浓度监测的研究。但在GFR<30mL/min的患者中应该进行监测。

MMF=霉酚酸酯;CYC=环磷酰胺（项目小组讨论针对想要保留生育能力的患者选择MMF优于CYC）；GC=糖皮质激素；AZA=硫唑嘌呤

1. 难治性LN。对于应用MPA或CYC治疗失败包括缺乏效果（如LN免疫抑制治疗目标中所定义）或由于不良反应而不能继续用药者，推荐将治疗从MPA改为CYC（4C），或从CYC改为MPA（4C），加用或换用利妥昔单抗（4C）。其他选择包括:CIN（环孢素，他克莫司）、静脉用免疫球蛋白，急进性肾炎可进行血浆置换，其他治疗失败或对其他治疗不能耐受者可进行免疫吸附。有关来氟米特的资料有限。

LN的辅助治疗

1. 对于有蛋白尿（UPCR>50mg/mmoL）或高血压的患者，可使用血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（2B）。

2. 持续血脂异常可用他汀类降脂药物降低胆固醇水平（C级），其低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）目标值为2.58mmol/L（100mg/dL）。

3. 推荐应用羟氯喹（3C），通过减少肾脏复燃和减少肾脏和心血管损害而使患者预后改善。羟氯喹6.5mg/（kg.d）或400mg/d，剂量均较低，在正常眼科检查基础上，通常是安全的；GFR<30mL/min的患者需要调整剂量。治疗5年后开始每年进行眼科检查，而有视网膜损害危险因素者则从开始用药后即每年进行眼科检查。

4. 有抗磷脂抗体的患者应用阿司匹林（C级）；补充钙和维生素D（C 级）；应用灭活疫苗进行免疫接种可以减少因治疗或疾病导致的相关合并症（C 级）。

5．肾病综合征表现且血清白蛋白＜ 20 g/L，尤其持续存在抗磷脂抗体者应该应用抗凝治疗( C 级) 。

监测和LN预后

1. 应定期监测血清肌酐和eGFR、血清白蛋白、蛋白尿、尿沉渣镜检判断LN活动性（C级），通过每次随访时检测体重、血压评估对治疗的反应（C级），血清C3和C4（2B），血清抗双链DNA抗体水平（2B）和全血细胞计数（3C）、血白蛋白（3C）。抗磷脂抗体（2B）和血脂水平（2B）。

2. 血清肌酐（eGFR）（1A）、蛋白尿（1A）、血红蛋白水平（2B）和血压（1A）的动态变化是LN长期治疗预测因子。

3. 在诊断或复燃后的最初2-4个月应该每2-4周随诊1次（C级），以后根据患者对治疗的反应而定。应终生对肾脏及肾外的疾病活化指标进行监测，至少每3-6个月1次（C级）。

4. 对部分患者需要进行重复肾活检（具体指征见前），以明确病理类型改变或进展情况，以及慢性和活动指数变化，提供预后信息和检查其他病理情况（2B）。

LN中治疗终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的管理

1. 所有肾脏替代治疗方法均可用于狼疮患者（2B），但对于仍在应用免疫抑制剂的患者，腹膜透析增加感染风险（2B），而有抗磷脂抗体者则血管通路血栓形成的风险增加（3C）。尽管大多数ESRD接受透析治疗的患者，其临床和血清学活动趋向于静止，但仍有可能发生肾脏及肾外复燃。

2. 在狼疮活动静止或较低情况下，至少3-6个月后方可进行移植（3C），活体移植效果好（2B），在开始透析治疗前进行肾移植效果更好（3C）。在移植准备期间应监测抗磷脂抗体，此抗体增加移植肾内血管事件的风险（2B）。

SLE中抗碟脂综合征（antiphos pholipid syndrome，APS）相关肾病

在LN合并APS相关肾病患者中，应用羟氯喹（C级）和/或抗血小板聚集/抗凝治疗（C级）。尽管缺乏对照研究的证据，肾病专家仍认为应联合应用免疫抑制剂与羟氯喹和/或抗血小板聚集/抗凝治疗。确诊为APS的患者应该接受抗凝治疗。

LN与妊娠

1. 无狼疮活动和UPCR <50mg/mmoL的稳定患者，可以考虑妊娠，在之前6个月（2B），最好GFR>50mL/min（C级）。妊娠期可接受的药物包括羟氯喹（3B），如果需要可用低剂量泼尼松（4C）、AZA和/或CIN（4C），在预期妊娠时不应减少治疗的强度（C级）。

据认为，妊娠期间使用阿司匹林可减少先兆子痫的风险（3C）。妊娠期间至少4周进行1次体检，应由专科医生和产科医生共同进行（C级）。

如果需要停止免疫抑制剂，仍应继续用羟氯喹。依据妊娠前用药情况，在准备妊娠的前3个月不用MPA或CYC，至少4个月不用生物制剂。在妊娠期间不用RAAS阻滞剂，因为它在妊娠的前3个月有致畸可能，或一旦确定妊娠即改用其他药物如硝苯地平或拉贝洛尔。

伴APS患者，其妊娠预后不良的风险增加，应当根据她们的既往产科和/或血栓形成历史应用低分子肝素和/或阿司匹林进行抗凝。妊娠期间血清C3/C4通常是升高的，故其稍微降低即有显著意义；另外在诊断肾脏恶化前需要排除先兆子痫。

1. 妊娠中LN复发可以用相同的可接受药物，

也可根据严重程度使用CIN、静脉用免疫球蛋白、免疫吸附和血浆置换（C级）。

儿童LN处理（略）

应该指出的有关事项：

1. 欧洲的指南，强调Ⅰ型LN—般不用免疫抑制治疗，Ⅱ型LN在用RAAS阻滞剂后蛋白尿仍>1g/24h，尤其伴肾小球性血尿者，推荐单纯低冲等剂量泼尼松0.25-0.5mg/（kg.d），或如果需要，可联用硫唑嘌吟（Azathiopine，AZA）1-2mg/（kg.d），以减少激素用量。而美国ACR指南则明确指出Ⅰ型、Ⅱ型一般均可不用免疫抑制治疗。

2.2个指南均指出羟氯喹在LN治疗中的重要性，作为LN的基础治疗。对于治疗稳定，无明显狼疮活动，或活动患者的治疗中，均可以应用羟氯喹作为常规治疗。除非患者对羟氯喹过敏或有用药禁忌。

1. LN患者在妊娠期间，如有轻微活动可使用羟氯喹。有狼疮活动者，可以应用AZA，其引起胎儿异常的几率很低，但剂量不超过2mg/kg。

4.2个指南均指出了定期观察的重要性，强调LN患者在治疗稳定后，仍需要定期监测。

2个指南均未强调血液净化及血浆置换在LN治疗中的重要性，不作为一线的治疗方法。欧洲指南提出在急进性肾炎可进行血浆置换，其他治疗失败或对其他治疗不能耐受者可进行免疫吸附。

在妊娠期间LN复发者，根据严重程度，可将免疫吸附或血浆置换作为治疗方案之一。美国指南中提出LN合并有血栓性微血管病者可选择血浆置换疗法。