绘真约大咖 | 李昌喜教授：NSCLC患者不同分期的分子检测有差异，指南是如何推荐的？

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）则是肺癌的主要病理类型，占85%左右。近年来新辅助/辅助靶向治疗、免疫治疗的出现，为早中期肺癌患者的长期高质量生存带来了新希望，对早中期肺癌患者进行分子检测可以更好的预测预后、指导围手术期个体化精准治疗，以降低复发风险、延长生存期。对于晚期非小细胞肺癌患者，大多失去了手术治疗机会，以分子特征为治疗依据给这类患者带来了新的曙光，可明显提高患者治疗的客观缓解率和延长无进展生存时间（PFS）。

针对不同分期非小细胞肺癌进行分子检测的意义，小编整理了几个问题：1.早中期可手术NSCLC患者需要进行基因检测吗？2.可手术NSCLC患者的新辅助/辅助免疫治疗有哪些推荐？3.指南推荐不可手术III期及IV期NSCLC进行哪些分子检测？4.伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期肺癌患者的具体疗效如何？5.布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼在ALK融合晚期NSCLC中的疗效如何？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了苏北人民医院呼吸科——李昌喜教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.早中期可手术NSCLC患者需要进行基因检测吗？

李昌喜教授：

针对EGFR突变NSCLC患者术后给予EGFR-TKI治疗的相关研究已经证实了靶向治疗作为辅助治疗的可行性，疗效优于标准辅助化疗。CSCO指南也明确指出，I级推荐术后II-III期非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗。对于IIA-IIB期适宜手术的非小细胞肺癌辅助靶向治疗，指南I级推荐根治性手术且术后检测为EGFR敏感突变阳性患者，术后奥希替尼（辅助化疗后）或者埃克替尼辅助治疗，而且埃克替尼和奥希替尼均已进入医保目录。对于可手术的IIIA、IIIB（T3N2M0）期非小细胞肺癌，术后病理检测为EGFR敏感突变的，I级推荐根治性手术患者，术后奥希替尼（辅助化疗后）或埃克替尼辅助治疗，II级推荐根治性手术患者，术后吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗。专家共识也提到，需要做术后辅助治疗的NSCLC患者，术后病理标本常规进行组织学诊断时，建议同步进行EGFR基因突变检测（1类证据，一致推荐），如有必要的话可行ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、RET和KRAS等基因检测（3类证据，推荐）。因此，对于早中期NSCLC术后患者，建议进行基因检测指导术后辅助治疗，从而减少复发、延长生存和提高生活质量。

绘真：2.可手术NSCLC患者的新辅助/辅助免疫治疗有哪些推荐？

李昌喜教授：

对于适宜手术的IIA或IIB、以及可手术的IIIA、IIIB（T3N2M0）期NSCLC的治疗，2023 CSCO指南将“根治性手术后，阿替利珠单抗辅助治疗，就是术后用免疫进行辅助治疗，限PD-L1 TC≥1%，也就是PD-L1要有表达”由II级推荐升到I级推荐。基于III期IMpower010的研究结果，NMPA批准阿替利珠单抗药物用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗。在I级推荐中新增“含铂化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗”。基于CheckMate 816研究的初步分析结果，2023年1月，NMPA批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC的新辅助治疗。2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上报道了该研究3年随访后的更新数据，在可切除NSCLC患者中，无论手术方式或切除范围如何，相较于单纯化疗，新辅助纳武利尤单抗+含铂双药化疗可提供持续的临床获益。因此，化疗+免疫优于化疗。此外，新增“根治性手术后，帕博利珠单抗辅助治疗”作为II级推荐。2023年10月，基于KEYNOTE-671研究，FDA批准帕博利珠单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，并继续使用帕博利珠单抗单药作为可切除性非小细胞肺癌的术后辅助治疗。

绘真：3.指南推荐不可手术III期及IV期NSCLC进行哪些分子检测？

李昌喜教授：

对于不可手术III期以及IV期NSCLC的I级推荐相关分子检测指标，2023 CSCO指南在原有EGFR、ALK、ROS1、RET及MET 14外显子跳跃突变检测的基础上，将BRAF V600突变和NTRK融合由II级推荐升至I级推荐；当肿瘤标本无法获取或量少无法检测时，可采用外周血ctDNA进行EGFR突变检测；对于一/二代EGFR-TKIs耐药的患者，再次活检行EGFR T790M检测，如果不能获取肿瘤标本时，也可行ctDNA检测；有组织标本的患者，采用免疫组化方法检测PD-L1表达。在II级推荐中，建议在肿瘤组织中采用单基因检测技术或者NGS等检测KRAS突变、HER-2扩增/突变以及MET扩增或过表达等基因变异，若组织标本不可及，可考虑利用ctDNA进行检测。此外，III级推荐中，采用NGS技术检测肿瘤突变负荷（TMB）。因此，对于晚期NSCLC患者，建议进行NGS多基因检测以及PD-L1蛋白表达检测，预测靶向及免疫治疗疗效。

绘真：4.伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期肺癌患者的具体疗效如何？

李昌喜教授：

目前，针对EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，其实已经有很多靶向药物可及，包括一代、二代、三代EGFR-TKIs。2023 CSCO指南针对EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗，在EGFR敏感突变一线治疗部分，新增伏美替尼作为I级推荐。此项修改是基于III期FURLONG研究，将伏美替尼与吉非替尼对比，一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者。截至2021年9月15日，伏美替尼治疗组和吉非替尼治疗组入组178和179例患者。在数据截止时，相较于吉非替尼，伏美替尼可降低56%的肿瘤进展风险，并显著延长患者的PFS，伏美替尼治疗组的中位PFS为20.8个月，而吉非替尼治疗组的中位PFS仅仅11.1个月。此外，在所有预先指定的亚组中，包括EGFR突变类型和CNS转移，伏美替尼治疗组的PFS均优于吉非替尼治疗组。这些数据显示，与吉非替尼相比，伏美替尼作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗，可显著延长患者的PFS，且在安全性方面，3级以上TRAEs发生率更低，提示伏美替尼是此类患者一线药物的新选择。另外，伏美替尼已进入2023国家医保目录，将大大减轻患者的经济负担，会惠及更多患者。

绘真：5.布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼在ALK融合晚期NSCLC中的疗效如何？

李昌喜教授：

在NSCLC患者中，ALK融合常常以“钻石”著称，虽然在初治患者中的突变频率仅仅5%左右，但患者一旦检出，可以对ALK抑制剂有很好的反应。在ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗中，CSCO指南上调“布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼”作为I级推荐。首先，布格替尼是基于ALTA-1L研究，比较布格替尼与一代ALK-TKIs克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，结果表明，与克唑替尼组相比，布格替尼治疗组的中位PFS有显著改善，为24.0 vs. 11.1个月，对于基线任意脑转移的患者，布格替尼和克唑替尼的中位颅内PFS分别为24.0和5.6个月，有明显的优势。基于一项III期CROWN研究，分别对洛拉替尼和克唑替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效进行评估，结果表明无论患者基线伴或未伴脑转移，洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组有更优的PFS获益。此外，基于eXalt3研究，在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中，与克唑替尼相比，恩沙替尼治疗也表现出了显著的生存优势。除了一线治疗，指南在后线治疗中，新增“恩沙替尼、洛拉替尼”作为I级推荐。同样，布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼也已纳入2023国家医保目录。