OCC 2021：Vascepa®中国临床三期研究结果公布：IPE在中国患者中的有效性和安全性得到进一步证实

《中国心血管健康与疾病报告2019》数据显示，中国心血管病现患人数为3.30亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，高血压2.45亿。并且，心血管病患病率死亡率处于持续上升阶段，中国心血管疾病占居民死亡原因首位。目前，他汀治疗作为心血管风险降低的标准治疗手段，带来了25%-35%心血管获益，但依然存在平均高达70%的心血管疾病风险持续。所以心血管残余风险的治疗刻不容缓。2013年发布的一项Meta分析结果显示：TG每增加1mmol/L(88mg/dL) ，心血管疾病死亡风险增加13%，全因死亡风险增加12%，提示TG升高与ASCVD风险增加相关。目前，降低TG的药物贝特类，FIELD研究及ACCORD研究结果均显示贝特类药物未降低患者心血管事件。

2021年5月27日，在第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）上，由复旦大学附属中山医院葛均波院士作为Leading PI，亿腾医药发起，在我国高甘油三酯血症患者进行的Vascepa^®中国临床三期研究，进一步证实了Vascepa^®在中国患者中的有效性和安全性。本次会议由Leading PI复旦大学附属中山医院葛均波院士主持，复旦大学附属中山医院王箴教授为大家发布最新研究结果，中国人民解放军总医院叶平教授对研究结果进行分析和解读，Reduce-It主要研究者Deepak Bhatt教授也在此献上寄语。

Vascepa^®（IPE，Icosapent Ethyl，二十碳五烯酸乙酯）是采用专利技术生产的高纯度EPA（二十碳五烯酸）单分子处方药，美国食品和药物管理局（FDA）批准IPE适用于与最大耐受他汀类药物治疗合用，降低甘油三酯（TG）水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者合并已确诊心血管疾病，或糖尿病及伴有2个或2个以上心血管疾病危险因素的心肌梗死、脑卒中、冠状动脉血运重建和不稳定型心绞痛需住院治疗风险。以及与饮食疗法合用，用于降低患有重度高甘油三酯血症（≥500mg/dL）成年患者的TG水平。

研究简述

Vascepa^®中国临床三期研究是一项为期12周的多中心、安慰剂对照、随机化、双盲研究，旨在评估IPE用于严重高TG血症患者（空腹TG水平≥500 mg/dL且≤2000 mg/dL）的疗效与安全性。研究共纳入373例患者，随机分为IPE 4g/日试验组（n=125）、IPE 2g/日试验组（n=124）和安慰剂对照组（n=124）。

研究结果

主要疗效分析结果显示：与安慰剂组相比，IPE 4g/日组观察到明显的TG降低的临床获益，达到了主要疗效终点，12周治疗期结束时其TG中位数降低了19.9％（P<0.001），而IPE 2g/日也观察到TG下降的趋势（-5%，P=0.361）。同时基于符合方案集（PPS）人群获得的敏感性分析结果与主要疗效分析结果相一致，进一步证实了主要分析结果的稳健性(见图1)。

图1：主要疗效分析结果

其他疗效终点方面，IPE的表现同样可圈可点。IPE 4g/日与IPE 2g/日组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相比安慰剂的变化值差异均无统计学意义。此外IPE 4g/日组总胆固醇（TC）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的水平均明显降低，且与安慰剂组相比的差异均有统计学意义；同时载脂蛋白B（Apo B）和高敏C反应蛋白（hsCRP）也呈现出下降趋势（见图2）。

图2：与安慰剂组相比，IPE治疗组其他疗效终点变化百分比

安全性评价方面，IPE 4g/日和IPE 2g/日均具有良好的安全性和耐受性，且与安慰剂组相比IPE治疗组没有出现非预期的安全性信号。整体上，IPE 4g/日与IPE 2g/日组治疗期间的不良事件（TEAEs）发生率分别为50.8%和60.5%，与安慰剂组（53.2%）相当。且绝大多数事件严重程度为轻度并被认为与研究药物无关，常见TEAE安全性特征一致，严重TEAE发生率均很低，且未出现与研究药物相关的严重TEAE（见表1）。

表1：三组TEAE和严重TEAE发生率

研究意义

Vascepa^®中国临床三期研究不仅证实IPE 4 g/日组可以显著降低TG，改善多种脂质，而不会显著升高LDL-C水平，而且具有良好的安全性和耐受性，其有效性及安全性与Vascepa^®全球临床三期研究MARINE研究结果一致。基于Vascepa^®中国临床三期研究结果及其他全球相关试验数据，亿腾医药已于2020年12月向中国NMPA递交药品上市申请，并在2021月2月获得NMPA的正式受理。

除了显著降低TG之外，EPA通过减少炎症、胆固醇结晶形成、内皮功能障碍和各种含ApoB 脂蛋白颗粒的氧化修饰标志物以及增加HDL等多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件。

REDUCE-IT研究是一项多中心、双盲、安慰剂为对照的随机试验,共招募8179例确诊心血管疾病或糖尿病及其他风险因素，且已服用他汀进行降脂治疗的患者。患者随机分至IPE组（4g/d）或安慰剂组。该研究结果证明，在他汀类药物的作用之上， IPE可进一步降低首次发生主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠脉血运重建或不稳定心绞痛复合终点）的相对风险25%（HR 0.75; 95% CI: 0.68-0.83; p<0.001）；关键次要终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中复合终点）事件相对风险降低26％（HR 0.74; 95％ CI: 0.65-0.83; p<0.001）。另外一项通过连续冠状动脉CTA评估斑块特性的EVAPORATE研究显示，在他汀基础上IPE治疗组低衰减斑块（不稳定斑块）体积缩小17%，相比安慰剂显著减小高甘油三酯血症患者的冠状动脉斑块。

基于REDUCE-IT研究，FDA于2019年批准Vascepa^®用于降低心血管风险的新适应证，今年欧洲药物管理局（EMA）也批准其心血管风险适应证并以商品名Vazkepa上市。在IPE药代动力学研究中，通过主要PK参数比较显示血浆EPA中国人群和美国人群无种族差异，因此，期待Vascepa^®给中国心血管疾病患者带来更多临床获益。

参考文献：

1. Vascepa^® FDA说明书2019版

2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/202057s035lbl.pdf