zanubrutinib治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤的安全性和有效性:MAGNOLIA研究的最终分析

研究背景

泽布替尼是一种不可逆的共价BTK抑制剂，旨在确保更高的BTK特异性，从而最大限度地减少表皮生长因子受体和TEC家族激酶的脱靶抑制以及相关毒性。

在这项 2 期 MAGNOLIA 研究的初步分析中，66 例可评估的 R/R MZL 患者，中位随访时间为 15.7 个月，泽布替尼显示出疗效（IRC]评估的总缓解率[ORR]68.2%;完全缓解[CR]25.8%;未达到中位缓解持续时间[DOR] 和中位无进展生存期[PFS]）和良好的安全性/耐受性。基于这些早期数据，泽布替尼在美国、加拿大和欧盟获批用于治疗接受过至少1种抗CD20靶向方案的R/R MZL患者。 

在这里，我们介绍了MAGNOLIA研究的最终分析，中位随访时间为12个月，以表征泽布替尼在R/R MZL患者中的反应持久性以及长期安全性和耐受性。

纳入标准

符合条件的患者年龄为 ≥18 岁，患有R/R MZL，之前接受过至少 1 种抗 CD20 定向治疗方案，患有可测量的疾病（≥1 个最长直径为>1.5 cm 的淋巴结病变和/或≥1个>1.0 cm 的结外病变）通过CT或MRI，研究调查员认为需要对 MZL 进行全身治疗， ECOG评分为0至2，并且具有足够的骨髓和器官功能。

如果患者之前接受过BTK抑制剂、正在接受强效 CYP3A 抑制剂/诱导剂、有中枢神经系统MZL受累、已知转变为侵袭性淋巴瘤、有临床意义的心血管疾病或有活动性感染，则患者被排除在外。接受抗血小板治疗和/或抗凝剂（包括华法林）的患者符合条件。 

研究方法

所有患者均接受口服泽布替尼（160 mg，每日两次），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者停药。根据非霍奇金淋巴瘤的lugano分类评估疾病反应。在筛选时、第 12、24、36 和 48 周以及此后每 24 周进行一次扫描。筛选时，需要进行骨髓评估，而对于胃肠道受累的患者，胃肠镜镜检查是可选的。 

研究终点

主要疗效终点是IRC评估的ORR，定义为达到部分缓解（PR）或CR的最佳总体缓解的患者比例。 

次要疗效终点包括研究者评估的ORR、DOR（从第一次PR或CR到疾病进展或死亡的时间[月]）、PFS（从泽布替尼首次给药到疾病进展或死亡的时间[月]）、和总生存期（OS;从泽布替尼首次给药到死亡的时间 [月]）。 

使用EORTC QLQ-C30 和EQ-5D-5L评估与健康相关的生活质量。这些患者报告的问卷是在泽布替尼首次给药前、治疗周期 3 结束时完成的，在接下来的 12 个月内每 12 周完成一次，之后每 24 周完成一次。EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D-5L 全球量表的范围从 0 到 100，其中 0 代表最差的健康状况/生活质量，100 代表最好的。 

安全性评估

从第一个治疗日到最后一次泽布替尼给药后 30 天评估安全性/耐受性，包括监测 AE、临床实验室检查和生命体征。根据与BTK抑制剂类别相关的已知和理论毒性定义特别关注的AE;这些包括出血（小出血和大出血）、高血压、心房颤动和扑动、第二原发性恶性肿瘤（包括皮肤癌）、肿瘤溶解综合征、感染（包括机会性感染）和血细胞减少症（如中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血）。 

统计分析

使用疗效分析集进行疗效分析，疗效分析集定义为接受至少1剂泽布替尼且集中确诊为 MZL 的所有参加研究的患者。 

使用安全性分析集进行安全性分析，安全性分析集定义为接受至少1剂泽布替尼的所有参加研究的患者。 

根据基线特征（包括年龄、疾病亚型和分期、ECOG评分、既往治疗、R/R 状态和疾病体积）对患者亚组的主要疗效终点进行预定义的亚组分析。 

研究结果

患者和基线特征 

本次最终分析的数据截止日期为 2022 年 5 月 4 日。所有 68 例患者均被纳入安全性分析集，而 66 例 （97.1%） 患者被集中确诊为 MZL，因此被纳入疗效分析集。研究结束时，34例（50.0%）患者仍在接受治疗：31例（50.0%）患者转入长期扩展研究（NCT04170283），3例（4.4%）患者正在接受泽布替尼治疗，但未参加长期扩展研究;34例（5.650.0%）停药。24例（35.3%）患者因研究者评估的疾病进展而停用泽布替尼，5例（7.4%）患者因不良事件停用。 

简而言之，中位年龄为70岁（四分位距[IQR]，59.5-77.0），19例（27.9%）患者年龄为≥75岁。相同比例的患者有结外和淋巴结MZL亚型（n=26例[各38.2%]; 73.1%[26例中的19例]结外MZL患者有非胃/非皮肤疾病），12例（17.6%）患者有脾MZL，4例（5.9%）同时出现淋巴结和结外病变。既往治疗的中位数为2例（IQR，1.0-3.0），22例（32.4%）患者对最后一次治疗难治;大多数患者 （n = 61 [89.7%]） 接受了化学免疫治疗，而 7 例 （10.3%） 患者接受了利妥昔单抗作为他们唯一的既往治疗。研究随访的中位持续时间为28.0个月（IQR，24.9-30.5），中位治疗持续时间为24.2个月（IQR，7.2-29.3），治疗周期的中位数为26.3（IQR，7.8-31.9）。 

疗效

IRC评估的ORR为68.2%，CR 率为 25.8% （n = 17），PR 率为 42.4% （n = 28），与主要分析一致。在所有MZL亚型中均观察到疗效，淋巴结MZL患者的ORR为76.0%，脾MZL患者的ORR为66.7%，结外粘膜相关淋巴组织患者的ORR为64.0%。总体缓解的中位时间为 2.8 个月。总人群的中位CR时间为2.9个月（IQR，2.8-5.5），淋巴结MZL患者为3.0个月（IQR，2.7-3.8），脾MZL患者为6.3个月（IQR，6.3-6.3），结外粘膜相关淋巴组织患者为2.9个月（IQR，2.8-5.3）（表1）。

基于CT评估的IRC评估ORR的敏感性分析显示，ORR为66.7%（95%CI，54.0-77.8），CR率为24.2%。研究者评估的ORR略高于IRC评估的ORR（表2）。 

中位随访27.4个月（IQR，16.5-未达到）和23.4个月（IQR，23.8-未达到）时未达到中位PFS和DOR。24个月时，PFS和DOR率分别为70.9%（95%CI，57.2-81.0）和72.9%（95%CI，54.4-84.9）（ 图1 A-B）。淋巴结性MZL和结外黏膜相关淋巴组织患者24个月时的PFS率高于脾性MZL患者。在有反应的患者中，78.0% 的淋巴结 MZL 患者和 74.6% 的结外黏膜相关淋巴组织患者在 24 个月时维持了反应。在获得 CR 的患者中，较大比例的患者在 24 个月时无进展且存活（76.5% [13/17] 的患者;PFS率为87.4%），与未达到CR的患者相比（40.8% [20/49];PFS率，64.7%）。估计的24个月OS率为85.9%（95%CI，74.7-92.4）（ 图1 C）。结外黏膜相关淋巴组织（91.7%）或脾MZL（91.7%）患者的24个月生存率最高，淋巴结MZL患者的24个月生存率最低。

IRC 评估的预先指定亚组的 ORR 如图 2 所示。在几个患者亚组中观察到的反应率高于整个研究人群的反应率，包括那些传统上对治疗反应不佳的患者。19 具体而言，在以下亚组中观察到更高的缓解率：年龄≥75 岁的患者 （94.4%）、男性患者 （83.3%）、自上次抗淋巴瘤治疗以来 >2 年的患者 （79.3%）、复发患者 （72.1%）、至少有 1 个靶病灶的患者 >5 cm （79.2%）、淋巴结 MZL 亚型患者 （76.0%）、IV 期疾病患者 （70.0%）、 既往接受过利妥昔单抗单药治疗的患者 （100.0%），以及既往接受过 RCVP 治疗的患者 （80.0%）。

生物标志物研究 

对 17 例接受泽布替尼治疗的患者在基线时进行全外显子组测序。NF-κB通路相关基因突变（ MYD88 或 TNFAIP3 突变[n=8]）的患者与野生型表型（n=9）的患者相比PFS更长：中位PFS未达到，PFS分别为11.1个月; P = 0.008（HR=0.09;95% CI-0.01-0.52）。2例治疗后疾病进展的患者也发生了 BTK 和 PLCy2 突变。

生活质量 

EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D-5L 评分表明患者健康状况/生活质量较基线有所改善，这在治疗周期第 3 周期观察到，并在整个研究过程中广泛维持（ 图 3 A-B）。两种患者报告问卷的最大改善发生在第 18 至 24 周期（18-24 个月）期间，在此期间，第 18 周期和第 24 周期的平均（标准差）EORTC QLQ-C30 评分分别比基线高 10.7和 9.3分，第 18 周期的平均（标准差）EQ-5D-5L 视觉模拟评分比基线高 5.6分。 

安全性/耐受性 

所有患者（n=68）都报告了至少1例任何级别的治疗中出现的AE，无论与治疗的关系如何（ 表3 ）。33例（48.5%）患者发生≥3级不良事件，中性粒细胞减少/中性粒细胞计数下降（n=8[11.8%]）和COVID-19肺炎（n=4[5.9%]）发生于≥5%的患者（ 表3 ）。 

特别关注的 ≥3 级 AE 很少见（ 表 4 ）。在 >5% 的患者中报告的唯一特异性感染是 COVID-19。1 例患者因双侧肺栓塞同时接受依诺肝素和利伐沙班治疗，发生 3 级消化道出血。一旦出血消退且无复发性出血，患者重新开始使用泽布替尼。据报道，2 例 （2.9%） 患者出现新发 3 级高血压;心房颤动（3 级）、心房扑动（2 级）和室性期前收缩（2 级）各发生 1 例 （1.5%） 患者。心房颤动发生在最后一次泽布替尼给药后 21 天和疾病进展后，患者既往有心房颤动病史。2例（2.9%）报告≥3级贫血，8例（11.8%）出现中性粒细胞减少，3例（4.4%）患者出现血小板减少。贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症（所有级别）的中位发病时间分别为 102.5 天 （IQR，64.0-108.5）、86.0 天 （IQR，45.0-339.0） 和 84.0 天 （IQR，28.0-343.0）。3例（4.4%）患者因中性粒细胞减少而中断剂量，而4例（5.9%）患者接受生长因子支持。血小板减少症不需要输注血小板。没有患者因血细胞减少、心律失常或出血事件而停用泽布替尼。没有关于肿瘤溶解综合征或发热性中性粒细胞减少的报道。 

在发生第二原发性恶性肿瘤的5例（7.4%） 患者中，2例（2.9%）发展为皮肤癌（均有皮肤癌既往史），1例（1.5%）膀胱癌/前列腺癌复发，1例（1.5%）已有甲状腺肿块随后被诊断为甲状腺状癌，1例（1.5%）既往接受过烷化剂治疗的患者发展为急性髓系白血病。 

30例（44.1%）患者报告了严重的不良事件;>1例患者发生的不良事件包括COVID-19肺炎（n=4[5.9%]）、肺炎（n=3[4.4%]）、发热（n=3[4.4%]）、晕厥（n=2[2.9%]）和跌倒（n=2[2.9%]）。25例（36.8%）患者因不良事件而中断治疗。治疗中断的中位持续时间为 22.0 天 （IQR， 6-53），导致治疗中断的最常见 AE 是 COVID-19 肺炎 （n = 4 [5.9%]） 和中性粒细胞减少症 （n = 3 [4.4%]）。 

5 例（7.4%）患者因 AE（均为致命性）而停止治疗，包括2例（2.9%）COVID-19 肺炎、有冠状动脉疾病病史的患者心肌梗死、既往接触过烷化剂的患者出现急性髓系白血病，以及诊断为复发性膀胱癌/前列腺癌的患者根治性膀胱切除术后脓毒性脑病。 

研究结论

MAGNOLIA研究的最终分析表明，在R/R MZL患者中，泽布替尼可提供持久的疾病控制，并具有良好的安全性。与主要发现相比，在更长的治疗时间和随访后，没有额外的迟发性毒性，也没有观察到新的安全信号。泽布替尼最近获批，为复发/难治性MZL患者提供了新的治疗选择。