Cell：阻断糖膳食可抑制癌症进展

2013年8月1日Cell封面图片显示转移Ras/Src细胞（GFP，绿色）发育成次级肿瘤在支气管上（壳结合蛋白，红色），果蝇运输氧的一个管状网络。封面的共聚焦图片通过Photoshop CS4软件进行过滤处理以达到彩色玻璃化效应（DAPI，蓝色）。用含高糖的食物喂养果蝇导致代谢缺陷，包括高血糖、超高胰岛素血症以及胰岛素抗药性。Hirabayashi等人目前研究显示高糖饮食转化Ras/Src-transformed组织从局限增生到紧急转移的恶性肿瘤

日前，来自 Icahn 医学院的研究人员表示，阻断肿瘤细胞的糖膳食及它的活性，也许可以降低癌症的风险及抑制癌症进展。

这项刊登在《细胞》封面的果蝇研究，提供了诸如糖尿病或肥胖等代谢相关疾病，与胰腺癌、乳腺癌、肝癌和结肠癌等某些类型的癌症相关联的一些新认识。

西奈山发育与再生生物学教授 Ross Cagan 博士在果蝇中开发了一种癌症模型，这使得科学家们能够在整体动物和多个遗传靶点背景下评估疾病，而不仅仅是将一个基因与一种疾病相关联。在当前的研究中， Cagan 博士利用果蝇了解了饮食和胰岛素抵抗对于癌症进程的影响。

细胞利用葡萄糖作为能量进行生长。当细胞产生胰岛素抵抗时，葡萄糖不再被细胞吸收而是在血液中累积，导致细胞挨饿，引发如糖尿病等代谢性疾病。然而一直让科学家们感到困惑的是，肿瘤是如何能够在胰岛素抵抗的环境下旺盛生长的。

Cagan 博士说：“以往的研究确立了代谢性疾病与胰腺癌、乳腺癌、肝癌和结肠癌之间存在密切的关联，但我们无法确定如果肿瘤不能获得葡萄糖提供的能量，在这样的环境下肿瘤是如何能够积极地生长的。利用我们的果蝇模型，我们发现了在机体内肿瘤克服胰岛素抵抗，转而利用这种代谢功能障碍的机制。”

Cagan 博士和他的研究团队操控果蝇表达两个重要的癌基因：Ras和Src，导致果蝇形成了小型头部肿瘤。接下来，他们喂给果蝇一种促使胰岛素抵抗的高糖饮食。他们发现，高糖饮食与Ras和Src一起发挥作用，在肿瘤细胞中特异地提高了胰岛素的敏感性。通过提高重要的 Wingless/Wnt 信号，他们增加了肿瘤细胞的胰岛素受体，进而提升了胰岛素敏感性。这这一连串的活动改变了这些微小的肿瘤，使得它们开始积极地生长。

利用三个新的药物靶点：葡萄糖、 Ras/Src 癌基因和 Wingless/Wnt 信号， Cagan 博士和他的研究小组鉴别出了能够阻断这一过程的化合物。他们用一种糖尿病治疗药物阿卡波糖（acarbose）、化合物 AD81 和一种叫做 pyrvinium 的药物处理果蝇。证实阿卡波糖阻断了糖转化为葡萄糖； AD81 关闭 Ras/Src ，引起了细胞死亡； pyrvinium 抑制了 Wingless/Wnt 信号。组合到一起，这种药物混合物可大大地减小肿瘤的大小，抑制其进程。

“我们的研究表明，糖激活了肿瘤中的癌基因，随后促进了胰岛素敏感性，这意味着在胰岛素抵抗的机体中，血液中过高水平的葡萄糖无处可去，都灌注到了肿瘤中。我们确定了一个三种药物的组合能够阻断这一信号活动以及肿瘤的生长，而不会影响正常细胞的功能。”

接下来，研究小组计划利用肿瘤样本查明同样的级联事件是否发生在胰岛素抵抗的人体中。 Cagan 博士和研究小组将基于这些研究发现，检测利用这一癌基因/糖级联反应的化合物。

Susumu Hirabayashi, Thomas J. Baranski, Ross L. Cagan. Transformed Drosophila Cells Evade Diet-Mediated Insulin Resistance through Wingless Signaling. Cell, 1 August 2013; DOI:10.1016/j.cell.2013.06.030