张宇清：从2013 ESH指南看SPC在降压治疗中的地位

欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）高血压治疗指南一直是世界上被引用最多的医学文献之一，第一版指南问世于10年前。这10年是高血压防治研究快速发展的10年，在许多方面都取得了新的进展。2013年，ESH/ESC工作组回顾了自上次修订版（2007年）以来的所有相关数据，对高血压的治疗做出了科学推荐，发布了ESH/ESC 2013动脉高血压管理指南 。中国医学科学院阜外心血管病医院的张宇清教授对该指南做了详细解读。

新指南反映了高血压研究领域的重要进展，对临床上长期的争议问题给予了回答，更为日常临床工作提供了针对性更强的指导建议，堪称是一部高血压临床治疗的经典教材。因此，新指南的公布，无疑成为本次ESH 2013科学年会上的最大亮点。

虽然指南委员会强调这是针对欧洲高血压防治的指导文件，但作为他山之石，这部文献对于我国的高血压防治仍有重要的借鉴意义。

新版欧洲指南对降压目标的调整

2013版指南与既往指南的重大变化之一，就是对降压靶目标值的调整。新指南推荐，无论是高危还是低危的高血压患者，收缩压的目标值全部是＜140 mmHg；除糖尿病患者舒张压靶目标值调整到85 mmHg外，其他患者的舒张压靶目标值均为＜90 mmHg。

虽然血压目标值有所放宽，但对于严格控制血压达标的重视丝毫未变，甚至更激进了。旧版指南推荐，根据血压升高程度和总体心血管风险不同，选择小剂量单药或小剂量联合方案作为起始治疗，而新版指南中，并未将起始剂量限定为小剂量。

起始联合，早期达标，改善预后

2013版指南同样推崇采用联合治疗使患者血压达标。指南指出，在很多患者中，单药治疗常难以降压达标，需改行联合治疗。联合治疗的优势在于两种药物机制互补，能减少不良反应，疗效更强，依从性更好，能为患者带来更多获益。血压显著增高或心血管高危患者可考虑行双药联合起始治疗。当双药联合治疗降压不达标时，可加用第三种药物或换用另一种双药联合治疗方案（图1）。

图1 指南对单药治疗及联合治疗的推荐

联合用药是降压达标的重要手段，高血压是一种由多种复杂因素共同导致的疾患，其发生与维持至少涉及3方面机制，即血容量、心脏功能与血管张力。目前临床应用的降压药物的作用机制各异，但一般而言，一种降压药物只能影响导致高血压的部分机制，其降压作用有一定局限性。同时，当维持血压升高的某些机制被阻断后，其他升压机制可以代偿性增强，从而消弱所用药物的降压作用。

目前临床常用5类降压药——利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙拮抗剂（CCB），降压作用相似，一种降压药物只能使高血压患者的血压平均降低9.1/5.5 mmHg。因此，除血压轻度升高者外，应用一种降压药物难以使高血压患者的血压降低至目标值以下，75%以上的患者需要接受2种及以上药物治疗。研究显示，与将单种药物剂量加倍相比，联合应用作用机制互补的药物所产生的附加降压效果高出5倍。

缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究（VALUE）事后分析显示，对有心血管高风险的高血压患者治疗6个月时，与血压未达标者相比，血压达标者致死/非致死性心脏事件、卒中、全因死亡以及心力衰竭住院的发生风险最大降幅达到45%。ASCOT研究显示，早期血压差异虽然随着随访延长而减弱，但心血管事件却存在显著差异。

既往各国指南推荐2级以上高血压(≥160/100 mmHg)，或血压比目标血压>20/10 mmHg以上，以及高危高血压患者，推荐起始治疗即应用2种小剂量降压药物联合。既往指南相对保守，只有在严重高血压患者或高危患者中，可以采用低剂量联合用药起始方案。而新指南中这种保守策略显然改变。当前的策略是可以早期使用联合方案，而且不局限于低剂量联合，可以根据具体情况决定是否起始即使用高剂量或固定复方制剂（SPC）。

合理的组合方式是治疗成功的关键

新指南推荐利尿剂、β受体阻滞剂、CCB、ACEI及ARB类五大类药物均是起始及维持单药或联合治疗的适宜之选。对某些特殊患者而言，某些药物更具靶器官保护效应而被优先推荐。其中，ACEI及ARB类药物能显著降低蛋白尿，改善心力衰竭结局。

常用的5大类降压药及其他降压药可形成多种不同的组合方式，但不同组合的降压效果与安全性有明显差异。一般来讲，确定联合治疗方案时应遵循以下原则：①有证据支持其疗效强于单用其中任何一种成分；②每种药物均被证实可改善患者远期心血管预后；③选用作用机制不同的药物联合使用，不同药物之间的降压作用相加或协同，以保证其降压幅度明显超出单药治疗；④耐受性好，机制互补，降低不良反应。

图2 指南对联合治疗方案的推荐

新指南建议，选择联合治疗方案时应首选临床试验中成功应用的组合方案，基于对既往各类联合方案对比研究的结果， 新指南推荐（图2）：A（ACEI或ARB）+C（CCB）、A+D（利尿剂）、C+D作为联合治疗的首选联合方案（绿色实线）；B（β受体阻滞剂）+D是有效的组合，但存在局限（绿色虚线）；而不推荐ACEI+ARB的联合方案（红色实线）。其中，黑色虚线代表理论上可联合但缺少研究证实。

指南还明确指出，采用SPC可减少每日服用片数、提高依从性，应被推荐应用。

简化治疗，改善依从

高血压作为一种慢性病，患者用药的依从性成为影响其血压达标的一个重要因素。药物的疗效、性价比及服用的方便性均会影响患者对治疗的依从性。多数患者会随着用药时间的延长，依从性逐渐降低，有研究显示，患者接受治疗1年后，50%在2年内停止服药（J Hypertens 2005, 23:2101）。

使用心血管药物的患者，依从性降低者住院及全因死亡的风险显著升高。有研究显示，服药片数与每日服药次数的增加，都会导致患者的治疗依从性逐渐下降。采用SPC可减少患者服用药物数量，增强疗效，减少不良反应发生率，并且花费也优于单用两种药物联合，因此可有效改善患者依从性。

SPC更强降压，更早达标 STITCH研究结果显示，SPC起始治疗较单药加量或自由组合等常规治疗方案显著提高患者达标率（64.7%对52.7%，P=0.026）。这表明起始联合降压治疗或SPC是一种更理想的抗高血压治疗方案。ACCELERATE试验是证实初始联合治疗比单药治疗使患者血压控制更快达标的首个临床试验。结果发现，初始接受联合治疗组患者的平均收缩压比初始单药治疗组患者的平均收缩压多降低6.5 mmHg（P<0.0001），起始联合治疗降压效果优于单药治疗。在第24周时，当所有患者均采用联合治疗时，组间差异虽有下降，但仍相差1.4 mmHg。这说明早期联合降压带来早期达标，并且将早期的优势长期保持下去。

SPC多机制联合，简化易依从 2010版中国高血压防治指南也将二氢吡啶CCB与ARB联合方案作为优先推荐。CCB具有直接扩张动脉作用，ARB通过阻断肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS），既扩张动脉，又扩张静脉，故两药有协同降压作用。CCB引起的交感神经活性增加和踝部水肿可被ARB消除。一项中国人群完成的大样本、随机双盲对照研究显示，与缬沙坦80  mg或氨氯地平5 mg单药治疗相比，缬沙坦80 mg/氨氯地平5 mg  SPC可大幅提升血压达标率；SPC血压达标率明显超越医生处方的自由联合治疗。CHINA STATUSⅡ结果显示，应用缬沙坦/氨氯地平80/5  mg  8周后患者总体血压达标率高达79.18%，即使是伴有糖尿病或肾病者，达标率仍高于60%，且不良发生率仅为2.82%。这证明缬沙坦/氨氯地平SPC不仅合理，且能显著提高患者血压达标率，应作为首选的联合方式之一。此外，SPC对高血压患者不仅有心理优势，且价格通常低于各组分药物价格之和，因此还可显著降低处方费用和总医疗支出。

作为全球首个ARB/CCB SPC，缬沙坦/氨氯地平SPC可使1级、2级、3级高血压患者的血压分别降低20 、30 和40 mmHg，使近90%患者血压达标；与自由联合相比，治疗依从性提高47%；与CCB单药相比，踝部水肿发生率减少约70%；降压治疗费用减少约30%。在实现降压核心目标的过程中，缬沙坦/氨氯地平SPC将发挥越来越重要的作用。