文献速递 | 探索系统性硬化症：细胞外基质的奥秘与治疗前景

系统性硬化症（SSc）是一种神秘而复杂的疾病，它触及人体最深处的细胞外基质（ECM）并重塑我们的组织结构。作为一种多系统自身免疫性结缔组织疾病，SSc以皮肤和器官的过度纤维化为特征，这种纤维化过程不仅导致皮肤变硬，还可能影响到肺、心脏以及消化系统，严重威胁患者的生命质量与健康。尽管医学研究在过去几十年里取得了显著进展，但SSc的治疗仍面临诸多挑战，主要原因是我们对其病理机制的理解尚不完全。近年来，科学家们开始聚焦于ECM在SSc中的角色，希望通过解开ECM的奥秘，找到能够减缓甚至逆转纤维化过程的新疗法。

SSc的病理过程涉及免疫系统异常激活、血管损伤和修复机制失衡，导致纤维化和组织硬化。SSc的多系统受累意味着它不仅是皮肤病，还是一种全身性疾病，可能影响几乎所有主要器官系统。临床症状包括行动能力受损、伤口(溃疡)无法愈合、瘙痒、肺动脉高压和器官衰竭，肺纤维化和肺动脉高压是SSc患者常见的严重并发症。

ECM是组织和器官结构的基础，对维持身体的正常功能至关重要。它由一系列复杂的蛋白质和多糖组成，如胶原蛋白、弹性蛋白、纤维连接蛋白和多种糖蛋白，这些成分共同构成了一个支撑网络，不仅为细胞提供物理支撑和结构框架，还参与调控细胞行为、增殖、迁移和分化。ECM的动态重塑是正常组织修复和器官功能维持的基础，通过精细调控的酶解作用和新ECM成分的合成，以适应不同的生理和病理需求。

然而，在SSc中，ECM的正常平衡被破坏，导致ECM成分的异常积累和组织结构的硬化。研究表明，SSc中ECM的过度沉积是由于纤维化过程中胶原蛋白和其他基质蛋白的合成增加，以及分解减少所导致的。特别是，类型I胶原蛋白作为ECM的主要成分，在SSc患者体内的表达显著增加，这是由于成纤维细胞到肌成纤维细胞（一种高度合成胶原蛋白的细胞类型）的转化，以及转化生长因子-β（TGF-β）等促纤维化细胞因子的过度活化。此外，SSc中ECM异常积累的另一个关键方面是ECM成分之间交联度的增加，这主要是由于赖氨酸氧化酶（LOX）家族酶活性的上调，这些酶促进胶原蛋白和弹性蛋白之间的交联，从而增加ECM的刚性。这种增加的刚性不仅影响细胞与ECM的相互作用，还可以通过机械信号传导途径，如通过整合素和其他细胞表面受体，进一步激活成纤维细胞，形成一个恶性循环，导致更多ECM的合成和沉积。

综上所述，ECM在SSc的发病机制中扮演着核心角色，其异常积累和组织硬化是SSc纤维化过程的直接结果。因此，针对ECM成分的积累和交联的治疗策略，如抑制过度的TGF-β信号或LOX活性的药物，为SSc的治疗提供了新的方向。通过深入理解ECM在SSc中的作用，科学家们希望开发出更有效的治疗方法，以减缓甚至逆转SSc的纤维化过程。

治疗SSc一直是一个临床挑战，传统治疗方法主要侧重于缓解症状，控制炎症反应和免疫系统的异常活动。这包括使用非甾体抗炎药物、糖皮质激素和免疫抑制剂如环磷酰胺和麦考酚酸酯。这些治疗手段在一定程度上可以减轻症状，改善患者的生活质量，但长期使用伴随着严重的副作用，如感染风险增加和骨髓抑制。

随着对SSc病理生理学更深入的理解，特别是ECM在纤维化过程中的核心作用，新的治疗策略正在被探索。近年来，针对ECM的靶向治疗策略成为研究热点，包括抗纤维化药物和干预ECM交互作用的疗法。例如，针对TGF-β的抗体和小分子抑制剂正在被开发，旨在直接阻断纤维化过程中的关键信号通路。此外，利用内皮素受体拮抗剂和抗成纤维细胞生长因子（FGF）的药物，也显示出干预SSc纤维化过程的潜力。未来的治疗前景更加注重于针对特定ECM组分的靶向干预和利用新兴的生物技术，如通过直接靶向CXCL2–IRF1基因集群或调控纤维化关键因子的表达来治疗SSc。另一个重要的研究方向是早期诊断和个性化治疗。随着生物标志物的发现和分子成像技术的进步，识别出疾病早期阶段和预测疾病进展成为可能。

总之，虽然SSc的治疗面临诸多挑战，但随着对其病理机制更深入的了解和新技术的应用，新兴的治疗策略展现出改善SSc患者预后的巨大潜力。未来的研究需要集中于这些新策略的临床验证，以及如何将这些进展转化为实际的治疗益处，为SSc患者带来希望。

参考文献：

Leask A, Naik A, Stratton RJ. Back to the future: targeting the extracellular matrix to treat systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2023 Nov;19(11):713-723. doi: 10.1038/s41584-023-01032-1IF: 33.7 Q1 . Epub 2023 Oct 3. PMID: 37789119IF: 33.7 Q1 .