NEJM：Tirzepatide一周一次治疗严重肥胖，效果极佳！（SURMOUNT-1研究）

Tirzepatide（替西帕肽）是一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂，正在开发用于治疗 2 型糖尿病。 GLP-1 受体激动剂索马鲁肽已于此前获批用于2型糖尿病治疗。但是于索马鲁肽相比，，每周一次的 tirzepatide 的有效性和安全性尚不清楚。2021年一项发表在NEJM上的一项3 期试验研究表明，在 2 型糖尿病患者中，就糖化血红蛋白水平从基线到 40 周的平均变化而言，tirzepatide 不劣于并优于索马鲁肽。同时发现，tirzepatide 的体重减轻比使用 semaglutide 更大（最小二乘平均估计治疗差异，分别为 -1.9 kg、-3.6 kg 和 -5.5 kg；P<0. 001 用于所有比较）。详细见：NEJM:2型糖尿病治疗，Tirzepatide 优于索马鲁肽！

本试验 SURMOUNT-1 评估了替西帕肽在肥胖或超重但没有糖尿病的成年人中的疗效和安全性。

SURMOUNT-1试验是一项在9个国家119个中心的临床3期随机双盲，安慰剂对照的临床试验设计。主要选择年满 18 岁，体重指数（BMI）为 30 或以上，或 BMI 为 27 及以上且至少有一项体重相关并发症（例如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病），以及报告一项或多项通过控制饮食减肥失败的人有资格参与。 主要排除标准是糖尿病、筛选前 90 天内体重变化超过 5 公斤、先前或计划进行的肥胖手术治疗，以及筛选前 90 天内使用促进体重减轻的药物治疗。

经过 2 周的筛选期后，参与者以 1:1:1:1 的比例随机分配接受 5 mg、10 mg 或 15 mg 剂量的Tirzepatide或安慰剂，每周一次皮下给药，持续 72 周 生活方式干预的辅助手段。 生活方式干预包括由营养师或合格的医疗保健专业人员提供的定期生活方式咨询课程，以帮助受试者坚持健康、均衡的膳食，每天热量不足 500 卡路里，每周至少进行 150 分钟的体育锻炼。

共同主要终点是体重从基线到第 72 周的百分比变化以及第 72 周时体重减轻 5% 或更多。关键的次要终点包括第 72 周体重减轻 10% 或更多、15% 或更多和 20% 或更多； 从基线到第 20 周的体重变化； 以及从基线到第 72 周的腰围、收缩压、空腹胰岛素和血脂水平以及SF-36的身体功能评分的变化。 在接受双能 X 射线吸收测定法的 255 名参与者的亚组中评估了从基线到第 72 周的总体脂肪量百分比变化。

通过计算，需要2400 名受试者的样本量将提供大于 90% 的有效功效来证明相对于共同主要终点，替西帕肽（10 毫克、15 毫克或两者兼有）优于安慰剂，每个终点都在两个显著性水平为 0.025。 样本量计算假设与安慰剂相比，替西帕肽（10 毫克、15 毫克或两者）在 72 周时平均体重减轻百分比与基线相比至少有 11 个百分点的差异，常见的标准偏差为 10% , 辍学率为 25%。

结果表明，该试验于 2019 年 12 月至 2022 年 4 月进行，包括 2539 名参与者。总体而言，86.0% 的参与者完成了主要试验治疗期（tirzepatide 组为 88.4% 至 89.8%，安慰剂组为 77.0%），81.9% 的参与者坚持治疗或安慰剂分配（tirzepatide 组为 83.5% 至 85.7%组和安慰剂组 73.6%）。 5 mg、10 mg 和 15 mg 替西帕肽组因不良事件而中断治疗的比例分别为 4.3%、7.1% 和 6.2%，安慰剂组为 2.6%。

不同治疗组的人口统计学和临床​​基线特征通常相似（表 1）。参与者的平均年龄为 44.9 岁；大多数是女性（67.5%）和白人（70.6%）；平均体重104.8公斤，平均体重指数38.0，平均腰围114.1厘米； 94.5% 的参与者的 BMI 为 30 或更高。参与者报告肥胖的平均持续时间为 14.4 年； 40.6% 在基线时有前驱糖尿病，近三分之二有一种或多种体重相关并发症。

对于治疗方案的评估方面，第 72 周时体重的平均变化的指标中：

• 每周 5 mg 的替西帕肽为 -15.0%（95% CI，-15.9 至 -14.2）
• 每周10 mg 的替西帕肽为 -19.5%（95% CI，-20.4至 -18.5）
• 每周15 mg 的替西帕肽为 -20.9%（95% CI，-21.8 至 -19.9）
• 安慰剂为 -3.1%（95% CI，-4.3 至 -1.9）。

所有三种 tirzepatide 剂量均优于安慰剂，5 mg 剂量与安慰剂的估计治疗差异为 -11.9 个百分点（95% CI，-13.4 至 -10.4），10 mg 剂量治疗差异为-16.4 个百分点（95% CI，-17.9 至 -14.8），15 mg 剂量差异为 -17.8 个百分点（95% CI，-19.3 至 -16.3）（所有比较 P<0.001）。

随机分组后 20 周，与安慰剂相比，替西帕肽治疗的体重减轻明显更大（表 3）。

从治疗效果来看，在第 72 周时体重的平均变化为：

• 使用替西帕肽5 mg 剂量时， 体重平均变化为-16.0%（95% CI，-16.8 至 -15.2），体重减轻了 16.1 kg；
• 使用替西帕肽10 mg 剂量时， 体重平均变化为-21.4% (95% CI, -22.2 to -20.6), 体重减轻了 22.2 kg；
• 使用替西帕肽15 mg 剂量时， 体重平均变化为 -22.5%（95% CI，-23.3 至 -21.7），体重减轻了 23.6 kg）
• 安慰剂的平均变化为 -2.4%（95% CI，-3.2 至−1.6)，减少 2.4 kg（图 1B）。

相对于安慰剂，tirzepatide 的相应估计治疗差异为 -13.5 个百分点（95% CI，-14.6 至 -12.5）、-18.9 个百分点（95% CI，-20.0 至 -17.8）和 -20.1 个百分点（95 5 mg、10-mg 和 15-mg 剂量的百分比 CI，分别为 -21.2 至 -19.0）。

从治疗效果来看，在 72 周时，在 5 mg 、10-mg 和 15-mg 替西帕肽组的受试者体重减轻了 5%及以上达到85%（95% CI，82 至 89）、89%（95% CI，86 至 92）和 91%（95% CI，88 至 94），而安慰剂组仅为35%（95% CI，30 至 39）（P <0.001 与安慰剂的所有比较）。

与安慰剂相比，tirzepatide 组总体脂肪量平均减少 33.9%，安慰剂组减少 8.2%，与安慰剂相比，估计治疗差异为 -25.7 个百分点（95% CI，-31.4 至 -20.0）。 接受双能 X 线吸收测定法的参与者（疗效估计包括亚组中 255 名参与者中的 160 名，他们在基线和第 72 周都有可评估的数据）（图 S8）。 tirzepatide 组的总脂肪量与总瘦肉量的比值（从基线的 0.93 到第 72 周的 0.70）比安慰剂组（从 0.95 到 0.88）下降更多。

而且安全性相当良好。

这项研究结果表明，肥胖的成年人在服用 10 毫克和 15 毫克剂量的替西帕肽时平均体重分别减轻了 19.5% 和 20.9%，而安慰剂组体重减轻了 3.1%（治疗方案估计）。 与其他 3 期临床试验中报告的结果相比，这是一种抗肥胖药物治疗后体重减轻的异常显着程度。 鉴于 tirzepatide 既是 GIP 受体又是 GLP-1 受体激动剂，我们推测靶向与能量稳态有关的多种内源性营养刺激激素途径可能具有额外的益处。

参考文献：

Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038?query=featured_home