盘点：中国生命科学领域十大进展：婴幼儿白内障全新治疗策略
2017-03-20 包玉倩 新浪科技
中国科协生命科学学会联合体组织18个成员学会推荐，经生命科学领域同行专家审核与评选，现向社会公布 2016 年度“中国生命科学领域十大进展”评选结果（排名不分先后）。植物分枝激素独脚金内酯的感知机制植物激素调控植物的繁衍生息，与人类生存环境和粮食安全息息相关。独脚金内酯作为新型植物激素，调控植物分枝、决定植物株型、影响作物产量。清华大学谢道昕、饶子和及娄智勇等合作发现了独脚金内酯的受体感知机制
中国科协生命科学学会联合体组织18个成员学会推荐，经生命科学领域同行专家审核与评选，现向社会公布 2016 年度“中国生命科学领域十大进展”评选结果（排名不分先后）。
植物分枝激素独脚金内酯的感知机制
植物激素调控植物的繁衍生息，与人类生存环境和粮食安全息息相关。独脚金内酯作为新型植物激素，调控植物分枝、决定植物株型、影响作物产量。清华大学谢道昕、饶子和及娄智勇等合作发现了独脚金内酯的受体感知机制，揭示了“受体 - 配体”不可逆识别的新规律，发现受体 D14 参与激素活性分子的合成和不可逆结合、进而触发信号传导链，调控植物分枝。这一发现丰富了生物学领域过去百年建立的配体可逆地结合受体并循环地触发传导链的“配体 - 受体”识别理论，为创立生物受体与配体不可逆识别的新理论奠定了重要基础，并对植物株型遗传改良和寄生杂草防治具有重要指导作用。
植物分枝激素独脚金内酯的感知机制示意图
线粒体呼吸链超级复合物的结构与功能
呼吸作用是生命体最基础的生命活动之一。由位于线粒体内膜的氧化磷酸化系统完成，为细胞提供能量。人类线粒体呼吸链氧化磷酸化系统异常会导致多种疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、少年脊髓型共济失调以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症等。哺乳动物呼吸体是由包括 44 个膜蛋白在内的 81 个蛋白亚基（69 种不同蛋白分子）所构成的分子量高达 1.7 兆道尔顿的超级膜蛋白分子机器。清华大学杨茂君研究组先后在《自然》和《细胞》（Cell， 2016，167：1598–1609）杂志发文，报道了呼吸链超级复合物结构。该结构是目前所解析的最复杂的非对称性膜蛋白超级分子机器的结构（图 A，B），为进一步理解哺乳动物呼吸链超级复合物的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础。
哺乳动物呼吸体三维结构
呼吸体电子传递及质子转运途径
组蛋白甲基化修饰在早期胚胎发育中的建立与调控
组蛋白修饰对基因表达与沉默发挥重要调控作用，在早期胚胎发育过程中， 异常的组蛋白修饰会导致胚胎发育停滞。哺乳动物植入前胚胎全基因组水平组蛋白修饰的建立与调控是发育生物学领域一个亟待解决的科学问题。同济大学高绍荣团队首次利用微量细胞染色体免疫共沉淀技术揭示了 H3K4me3 和 H3K27me3 两种重要组蛋白修饰在早期胚胎中的分布特点以及对早期胚胎发育独特的调控机制，发现宽的 H3K4me3 修饰在早期胚胎大量存在并在基因表达调控和胚胎发育第一次细胞命运决定中发挥重要作用。该成果发表在《自然》杂志上，其意义为揭示了组蛋白修饰在植入前胚胎发育以及早期细胞分化过程中的特异性调控模式，对研究胚胎发育异常、提高辅助生殖技术的成功率具有重要意义。
小鼠植入前胚胎的组蛋白 H3K4me3 和 H3K27me3 修饰动态变化图谱
T 细胞介导的肿瘤免疫治疗是治疗肿瘤的重要武器，在临床上已取得了巨大的成功。但现有的基于信号转导调控的肿瘤免疫治疗手段只对部分病人有效，因此急需发展新的方法让更多的病人受益。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所许琛琦、李伯良与合作者从代谢调控这一全新的角度去研究 T 细胞肿瘤免疫反应。鉴定了胆固醇酯化酶 ACAT1 是调控肿瘤免疫应答的代谢检查点，抑制其活性可以增强 CD8+ T 细胞的肿瘤杀伤能力。同时发现 ACAT1 抑制剂 Avasimibe（辉瑞公司开发的用于治疗动脉粥样硬化的药物，进行了 III 期临床试验），具有很好的抗肿瘤效应，并且能与现有的临床药物 PD- 1 抗体进行联合治疗。该项研究开辟肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域；同时发现 ACAT1 这一药物靶点及其小分子抑制剂的应用前景，发展了新的肿瘤免疫治疗方法。该研究论文发表在《自然》杂志上。
胆固醇酯化酶 ACAT1 调控 T 细胞肿瘤杀伤过程示意图
内源性干细胞介导功能性晶状体再生治疗婴幼儿白内障
中山大学中山眼科中心刘奕志教授带领团队，历经 18 年研究，发现了晶状体上皮干细胞；为了利用干细胞的再生潜能实现组织修复，设计并创建了一种新的微创白内障手术方法，保留了自体晶状体干细胞及其再生的微环境，长出了功能性的晶状体，已用于临床治疗婴幼儿白内障，提高了患儿视力，降低了并发症。该研究不仅为白内障治疗提供了全新的策略，也首次实现了自体干细胞介导的实体组织器官的再生，开辟了组织再生及干细胞临床应用的新方向。论文发表在《Nature》杂志（Nature， 2016，531：323-328）。
传统白内障手术示意图
活性 RAG 型转座子的发现揭示抗体 V（D）J 重组的起源
以免疫记忆与疫苗产生为核心的人类适应性免疫的关键机制就是 RAG 介导的抗体重排，所以，RAG 基因的起源一直是免疫形成揭秘的关键问题。为此，诺贝尔奖获得者利根川进（Tonegawa）1979 年提出了转座子起源假说，此后围绕 RAG 的起源与功能，展开了激烈的学术争论，直到该成果发表前， 转座子起源假说并未得到证实，成为免疫学一个经典谜题。
北京中医药大学徐安龙研究组以有活化石之称的文昌鱼为研究对象，发现了具有介导 V（D）J 重排功能的原始 RAG 转座子，证实了利根川进的假说。该发现不仅改写免疫教科书中关于适应性免疫起源的观点：将适应性免疫的起源由脊椎动物推前近 1 亿年到无脊椎动物，而且可能为未来利用重排机制设计新的免疫抗体 / 基因提供崭新的基因编辑思路和技术。相关研究论文发表在《细胞》 上。
文昌鱼 ProtoRAG 转座子和脊椎动物 RAG 蛋白的功能比较
植物雌雄配子体识别的分子机制
受精需要精子和卵细胞的结合，而精子能否被及时的传递到卵子是受精的关键。在被子植物中，精子是通过花粉管来传递的，但花粉管是如何将精子传递到卵子的呢？这一问题是植物生殖生物学几十年来关注的主要问题之一，这个过程也是植物生殖隔离及物种多样性维持的重要因素之一。中科院遗传发育所杨维才研究组首次分离了拟南芥中花粉管识别雌性吸引信号的受体蛋白复合体，并揭示了信号识别和激活的分子机制。通过转基因手段将其中一个信号受体导入荠菜中，并与拟南芥进行杂交，转基因荠菜的花粉管识别拟南芥胚囊的效率得到明显提高。该研究通过基因工程手段建立了利用关键基因打破生殖隔离的方法，为克服杂交育种中杂交不亲和性提供了重要理论依据。该研究成果发表在《自然》杂志上。
植物雌雄配子体识别的分子机制示意图
精子 tsRNAs 可作为记忆载体介导获得性性状跨代遗传
研究发现父亲的某些获得性性状，如饮食诱导的代谢紊乱，可通过表观遗传的方式“记忆”在精子中并遗传给下一代，这对人类健康和繁衍具有深远的影响。中国科学院动物研究所周琪、段恩奎与上海生命科学研究院营养科学研究所翟琦巍研究员合作团队基于父系高脂饮食小鼠模型，发现精子中一类来源于 tRNA 的小 RNA （tsRNAs） 在高脂饮食下表达谱和 RNA 修饰谱均发生显着改变，且将高脂小鼠精子中的 tsRNAs 片段注射到正常受精卵内可诱导 F1 代产生代谢性疾病。tsRNAs 进入受精卵后可导致早期胚胎及后代小鼠胰岛中代谢通路基因发生显着改变。本研究从精子 RNA 角度，为研究获得性性状跨代遗传开拓了全新的视角，提出精子 tsRNAs 是一类新的父本表观遗传因子，可介导获得性代谢疾病的跨代遗传。文章发表后被国际重要刊物广泛引用和评价，也引起国际各大媒体的关注。该论文发表在《科学》上。
精子 tsRNAs 及其携带的 RNA 修饰将父代高脂饮食获得的代谢紊乱性状传递给子代
MECP2 转基因猴的类自闭症行为表征与种系传递
中国科学院上海神经科学研究所仇子龙研究员等通过构建携带人类自闭症基因 MECP2 的转基因猴模型及对 MECP2 转基因猴进行分子遗传学与行为学分析，发现 MECP2 转基因猴表现出类人类自闭症的刻板行为与社交障碍等行为。此研究首次建立了携带人类自闭症基因的非人灵长类动物模型，为深入研究自闭症的病理与探索可能的治疗干预方法提供了重要基础。
在该研究中，研究人员通过精巢异种移植，将幼年食蟹猴的精巢移植到裸鼠的背部，实现了食蟹猴精巢提早成熟，并利用移植精巢组织内生成的精子成功获得了健康的 F1 代 MECP2 转基因食蟹猴后代。该工作加速了食蟹猴的精子生成速度，缩短了食蟹猴的繁殖周期，对于推动非人灵长类动物模型的应用具有重大意义。该研究成果发表于《自然》杂志上。
MECP2 转基因猴表现出类人类自闭症的刻板行为与社交障碍等行为
埃博拉病毒入侵机制研究
2014-15 年暴发的埃博拉病毒疫情在西非国家造成了 1 万余人死亡，引起了全人类社会的高度关注。此前，埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制并不清楚。中国科学院微生物研究所高福团队在国际上率先解析出埃博拉病毒表面激活态糖蛋白与宿主细胞内吞体膜受体 NPC1 腔内结构域 C 的复合物三维结构，阐明两者如同“锁钥”的相互作用模式，从分子水平阐释了一种新的囊膜病毒膜融合激发机制（第五种机制），成为近年来国际病毒学领域的一大突破。该研究为抗病毒药物设计提供了新靶点，加深了人们对埃博拉病毒入侵机制的认识，为应对埃博拉病毒病疫情及防控提供重要的理论基础。研究成果在《细胞》（Cell，2016， 167：1511–1524）杂志上发表。
埃博拉病毒入侵宿主细胞模式图（左）博拉病毒表面激活态糖蛋白 GPcl 与其宿主的内吞体内受体 NPC1 的复合物三维结构图（右）。
原始出处：
[3]Liu X，Wang C，Liu W，et al.Distinct features of H3K4me3 and H3K27me3 chromatin domains in pre-implantation embryos.Nature.
[4]Yang W，Bai Y，Xiong Y，et al.Potentiating the antitumour response of CD8(+) T cells by modulating cholesterol metabolism.Nature.
[5]Huang S，Tao X，Yuan S，et al.Discovery of an Active RAG Transposon Illuminates the Origins of V(D)J Recombination.Cell.
[6]Wang T，Liang L，Xue Y，et al.A receptor heteromer mediates the male perception of female attractants in plants.Nature.
[7]Chen Q，Yan M，Cao Z，et al.Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder.Science.
[8]Liu Z，Li X，Zhang JT，et al.Autism-like behaviours and germline transmission in transgenic monkeys overexpressing MeCP2.Nature.
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