免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理

免疫相关不良反应（irAEs）的出现时间

对于不同部位的免疫相关毒性的出现似乎有规律可循，毒性作用出现时间一般来说为：皮肤＞胃肠炎＞肝脏＞肺炎＞内分泌＞肾脏毒性。皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现，胃肠道毒性通常用药后5周左右出现，肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现。但大多数副作用不会在治疗的前四周出现。

毒性管理的一般方法

美国临床肿瘤学会（ASCO）召集肿瘤学、皮肤病学、胃肠病学、风湿病学、内分泌学等多个领域的专家，组建跨领域专家小组，制定了临床实践指南。专家小组主要对2000~2017年发表的指南，系统综述以及荟萃分析，随机对照试验和病例系列进行系统评估。由于缺乏免疫相关不良事件管理的高质量证据，因此所有推荐均基于专家共识：

▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但一般而言，ICPi治疗应密切监测1级毒性（神经学，血液学和心脏毒性除外）。

▪ 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒性或更低。

▪ 可施用皮质类固醇。3级毒性通常需要暂停ICPi治疗，开始进行高剂量皮质类固醇治疗（强的松1〜2 mg/kg/d或甲泼尼龙1〜2 mg/kg/d）。

▪ 某些难治性患者可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂治疗。

▪ 一般而言，4级毒性患者应永久性中断ICPi治疗（激素替代治疗控制的内分泌疾病除外）

剂量调整和免疫抑制治疗

一般而言，中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并施用皮质类固醇免疫抑制剂治疗。治疗期间应仔细监测患者，以获取1级不良事件得初步证据。根据观察到的毒性严重程度进行治疗：

▪ 2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止施用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性等级为1级或更低。如果一周内症状未消退，应开始进行皮质类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量）。

▪ 3或4级（重度或危及生命）免疫介导毒性患者应永久停用检查点抑制剂治疗。应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2mg/kg/d或同等剂量）治疗。症状消退至1级或更低时，至少在一个月内逐渐减量类固醇。

如果症状无明显改善，尤其是静脉注射类固醇3天后，应给予英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗，而不是继续施用高剂量IV类皮质激素。如果第一次英夫利昔单抗治疗后症状持续，可在初始剂量后两周，重复给予第二剂量英夫利昔单抗（5mg/kg）治疗。管理irAE的免疫抑制剂可能不影响抗PD-1抗体或ipilimumab治疗反应。

全身不良事件

疲劳

疲劳是最常见的副作用之一，据估计，抗PD-1/PD-L1抗体治疗患者疲劳总频率为16%-24%，约40%的患者使用的是ipilimumab治疗。轻微疲劳很常见，严重疲劳较罕见。患者出现疲劳症状时，排除甲状腺，垂体和其它内分泌紊乱（如原发性肾上腺皮质功能不全）很重要。发热，发冷和输液反应很少见。

输液相关反应

多达25%的抗PD-1/PD-L1药物治疗患者出现了轻微输注相关副作用。据报道，严重或危及生命的输注相关反应发生率不足2%。接受avelumab治疗的患者在前四个周期中应用对乙酰氨基酚和抗组胺药预处理，随后根据需要处理。

皮肤和粘膜毒性

皮肤毒性

皮肤毒性是最常见的检查点抑制剂相关irAE。约50%接受ipilimumab治疗的患者会出现皮疹和瘙痒症状，约30％接受nivolumab或pembrolizumab治疗的患者出现皮肤并发症。约1％-2％的患者出现脱发。对于大多数患者而言，皮肤毒性是最早的irAE，治疗后平均3.6周发作一次。常见体检结果包括斑丘疹，躯干或四肢淡红色皮疹。白癜风也常见。相较CTLA-4抑制剂，PD-1/PD-L1抑制剂发生口腔黏膜炎或口干症的频率更高。口腔念珠菌仍是鉴别诊断中的重要考虑因素，特别是患者口服皮质类固醇治疗其他irAE的情况。对于某些患者而言，口服皮质类固醇冲剂和利多卡因可能有效。

管理：大多数检查点抑制剂皮疹可用局部皮质类固醇药膏治疗。如果瘙痒为主要症状，口服止痒剂（如羟嗪，苯海拉明）可能会有帮助。严重皮疹（3级）应口服皮质类固醇治疗，并应按照既定管理方案进行检查点阻滞治疗。极少数患者会出现严重皮疹，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症。此类反应通常需要住院治疗，静脉注射类固醇，进行皮肤学检查并监测，警惕体液和电解质状态异常。任何未及时用皮质类固醇药膏处理或出现起泡迹象的皮疹应立即由皮肤科医生和活检进行评估。

腹泻/结肠炎

腹泻是最常见的临床症状，ICPi治疗胃肠毒性相关及早诊断和治疗可以降低更严重毒性的风险。腹泻最常见于治疗后约6周，较皮肤毒性晚。ICPi治疗性腹泻的鉴别诊断包括难辨梭状芽孢杆菌或其他细菌/病毒病原体。腹泻与结肠炎相关，但临床表现不同。CTLA-4治疗患者较PD-1/PD-L1治疗的患者腹泻发生率高。约30%接受ipilimumab治疗的黑色素瘤患者存在任一等级的腹泻，但严重（3/4）腹泻发生率低于10%。腹泻发生率可能与治疗剂量相关。PD-1抑制剂治疗相关腹泻/结肠炎发生率低于CTLA-4抑制剂治疗。CTLA-4抑制剂治疗期间出现严重腹泻/结肠炎的患者随后使用nivolumab治疗未发生腹泻/结肠炎。然而这仍然需要进一步的研究来证实其安全性。

管理：正在接受ICPi治疗发生腹泻的患者维持口服补液很重要。如果症状持续三天以上，并且未发现感染，应及时评估并口服或静脉注射皮质类固醇。

▪ 轻微（1级）症状（每天少于4次大便）可对症治疗。某些临床医生认为美国饮食协会结肠炎饮食和抗动力药物（洛哌丁胺或口服地芬诺酯阿托品硫酸盐）有助于轻微症状缓解。布地奈德可能有助于轻度非感染性腹泻（持续2-3天饮食调整和抗动力药物后未加重）症状的早期治疗。

▪ 2级（超过基线，每天4-6次大便）或更高级或诊断不明情况下，结肠镜检查可能会有帮助。一旦观察到结肠炎，应立即治疗。

▪ 严重或危及生命的小肠结肠炎（3/4级，每天增加7次以上大便或其他并发症）患者应永久停用ipilimumab治疗。应给予高剂量的皮质激素。

▪ 静脉注射类固醇约三天后静脉注射糖皮质激素没有改善的患者，通常建议每两周5 mg/kg剂量的英夫利昔单抗治疗。剂量和服药时间基于炎性肠病患者的经验。英夫利昔单抗难治性患者可能需要麦考酚酸酯治疗。

▪ 极少数情况下，结肠炎可导致肠穿孔，可能需要行结肠造口术。

肝脏毒性

CTLA-4和PD-1抑制剂治疗的患者可见肝酶血清水平，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶升高。大多数情况下是无症状的指标异常，但是偶尔患者也会出现相关的发热。罕见地，总胆红素水平升高，通常与延长期AST和ALT升高相关。出现肝脏相关毒性的患者最常见的发作时间为开始治疗后8-12周。据报道，CTLA-4抑制剂治疗相关AST和ALT升高率在不同试验和研究人群中有所不同，但通常不足10%。3mg/kg ipilimumab单剂治疗的晚期黑色素瘤患者关键III期研究中，AST/ALT升高率仅约为1%-2%，未发现3/4级事件。另一方面，nivolumab+ipilimumab联合用药患者更常见肝脏毒性，其中约20%的患者（3mg/kg ipilimumab+1mg/kg nivolumab组合）出现3级AST和ALT升高，1mg/kg ipilimumab+3mg/kg nivolumab 组合3级不良事件发生率＜5%。

PD-1阻断抗体大型I期研究中，肝炎发生率低于5%，3/4级毒性更少。肝脏相关指标异常，尤其是3/4级事件频率可能更常见于其他药物组合，如达卡巴嗪或vemurafenib。肝脏功能检测异常患者影像学表现不典型。然而，CT扫描可能表现为轻度肝肿大，门静脉周水肿或门静脉周围淋巴结肿大。某些肝毒性患者活检组织检查显示严重小叶性肝炎，并伴由明显静脉周围浸润和内皮炎。此外，还存在增殖性胆小管周围原发性胆道模式伴轻度门静脉单核细胞浸润。

管理：每剂量ipilimumab治疗前应监测肝功能（转氨酶和胆红素）。患者AST/ALT升高时，应排除病毒或其他药物引起的肝炎。如果无其他明显病因，那么按照既定模式迅速应用皮质类固醇治疗。肝炎可能会持续相当长一段时间，可能需要延长或重复皮质类固醇（建议至少三周治疗）或其他免疫抑制治疗。

▪ 2级肝脏毒性-AST或ALT＞正常上限（ULN）的2.5倍但是≤ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的1.5倍，但≤ULN的3倍。应禁用检查点抑制剂治疗。

▪ 3级或更高肝脏毒性-AST或ALT＞ULN的5倍，或总胆红素＞ULN的3倍。应永久中止治疗。

▪ 极少数情况下，AST和ALT升高时，皮质类固醇治疗无效，麦考酚酸莫酯（每12小时500mg）可能是另外一种与皮质类固醇并用的药物。另外，还有应用抗胸腺细胞球蛋白治疗的描述。

由于英夫利昔单抗本身具有肝脏毒性风险，所以不应给予AST/ALT升高的患者英夫利昔单抗治疗。

肺炎

肺炎是检查点抑制剂治疗相关的罕见但严重或具有潜在致命性并发症。药物性肺炎需要与感染和恶性肿瘤区分。肺炎总发生率为5%，其中3%的患者经PD-1/PD-L1单药治疗，10%的患者应用抗CTLA-4组合治疗。接受治疗的黑色素瘤和NSCLC患者肺炎发生率相似。肺炎发展前的治疗持续时间具有可变性，中位数为2.8个月（范围为9-19个月），联合治疗组较单药治疗组的中位治疗时间较早（2.7个月 vs 4.6个月）。PD-1/PD-L1抑制剂引起的肺部不良反应，在影像学上主要表现为急性间质性肺炎。同样，对于这种急性间质性肺炎，我们也需要根据它不同的分级，去做相应的处理。最常见症状未呼吸困难和咳嗽，1/3的患者无症状。检查点抑制剂治疗相关性肺炎无特征性放射学或病理学特征。CT是首选的影像学检查方法，近1/4的患者常规胸部影像学检查未见影像学新异常。在诊断为肺炎的43名患者中，31名（72％）患者1级或2级受累。总体而言，43名患者中，37名患者通过停止检查点抑制剂或免疫抑制剂治疗病情改善，但是5名患者病情恶化，死亡。在这五名患者中，感染性并发症或肿瘤进展可能是最接近的死因。脓毒性也可能表现为仅限于既往受辐射的肺部区域的放射性肺炎。放疗数年开始治疗可能出现这种现象。

管理：基于系列研究的观察结果，治疗推荐如下：

▪ 对于无症状1级肺炎，通常禁药2-4周并密切随访。如果症状出现或出现放射性进展，皮质类固醇治疗较合适。

▪ 2级肺炎患者应停药，并使用皮质类固醇治疗，密切随访。其他免疫制剂可用于肺炎恶化的患者（获益尚不确定）。

▪ 3级和4级的肺部不良反应，是需要病人住院治疗，甚至可能要应用到呼吸支持治疗。激素的剂量可能要比2级要大，口服的话给予2-4mg/kg/d泼尼松龙，甚至到静脉应用。在出现3-4级的肺部不良反应的时候，有一个激素减量的过程，通常是一个月左右开始考虑减量，这是一个逐级减量的过程，需要根据病人症状改善的程度、影像学恢复的程度来决策

内分泌疾病

检查点抑制剂治疗相关垂体，甲状腺或肾上腺炎症通常伴有非特异性症状，如恶心，头痛，疲劳和视力改变。最常见内分泌疾病是甲状腺功能减退症，甲亢和垂体病。

自身免疫性甲状腺疾病

每一剂检查点抑制剂治疗前应监测甲状腺功能。自身免疫性甲状腺疾病可表现为继发于破坏性甲状腺炎的原发性甲状腺功能减退症或Graves病相关的甲亢。

甲状腺功能减退症

最常见地，甲状腺疾病伴非特异性症状，如疲劳。由于这些症状可能比较模糊，因此区分原发性甲状腺疾病与继发性甲状腺功能减退症对于彻底鉴别诊断至关重要。通常情况下，高促甲状腺激素（TSH）和低游离性甲状腺素（T4）说明原发性甲状腺功能减退症，低TSH和低游离性T4说明垂体炎。有时，更长时间的甲状腺功能减退症（高TSH和低游离性T4）之后可能出现甲状腺炎伴短暂性甲状腺功能亢进（低TSH和高游离性T4）。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者，甲减的发生率分别为3.8%，7.0%，3.9%和13.2％。Nivolumab和pembrolizumab的发生率无显着差异（分别为6.5％和7.9％）。原发性甲状腺功能减退症的治疗通常包括替代甲状腺激素（左旋甲状腺素）治疗和内分泌科咨询。急性甲状腺炎患者应用短期高剂量类固醇（1 mg/kg泼尼松或对等药物）治疗可能有帮助，但没有有力的证据证明它可以预防长期甲状腺功能障碍。

甲状腺功能亢进症

原发性甲状腺功能亢进症的发生率明显低于甲状腺功能减退症，应与甲状腺功能亢进症治疗类似。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者，甲状腺功能亢进的发生率分别为1.7％，3.2％，0.6％和8％。

垂体疾病

通常地，垂体炎表现为疲劳和头痛的临床症状。诊断由垂体产生的低水平激素（促肾上腺皮质激素[ACTH]，TSH，促卵泡激素[FSH]，黄体生成素[LH]，生长激素[GH]，催乳素）确定。实验室检查结果可区分原发性肾上腺皮质功能不全（表现为低皮质醇或不当皮质醇刺激试验和高ACTH）和原发性甲状腺功能减退（表现为低游离性T4和高TSH）。影像学上垂体腺增强和肿胀，可诊断为垂体炎。Ipilimumab，nivolumab或pembrolizumab，atezolizumab以及ipilimumab+nivolumab联合治疗的患者，甲状腺功能减退症的发生率分别为3.2％，0.4％，<0.1％和6.4％。管理-疑似垂体炎时，急性期给药高剂量皮质类固醇激素（每日1mg/kg泼尼松）可能导致某些患者的炎症过程逆转，并防止长期激素替代治疗。然而大多数患者可能因继发性甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退症（氢化可的松替代剂量治疗，通常每天早晨20mg，每晚10mg），需要长期补充受影响的激素。某些情况下，随着时间的推移，患者可以成功摆脱替代类固醇治疗。

肾上腺功能不全

最严重的内分泌疾病，可导致脱水，低血压和电解质紊乱（高钾血症，低钠血症）并构成紧急情况。肾上腺功能不全很罕见。疑似肾上腺危象时，应该静脉注射皮质类固醇并立即住院治疗。另外，与内分泌学专家协商，积极水合作用和败血症评估也很关键。

I型糖尿病

约0.2%的患者检查点抑制剂治疗与I型糖尿病急性发作相关。每剂免疫治疗时监测葡萄糖非常重要。

肾脏

急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。对于严重肾损伤患者，停用检查点抑制剂免疫治疗和皮质类固醇治疗。据报道，最常见的潜在病理是急性肾小管间质性肾炎，免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病。来自13名患者（在7个中心进行肾活检）的系列研究和多个大型临床试验数据表明：

▪ 单一药物（ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab）治疗的患者发生任意级别急性肾损伤的概率为1%-2%，而nivolumab+pembrolizumab联合治疗的患者的发病率约为5%。单药治疗时，3级或4级急性肾损伤发生率小于1％，而nivolumab+ipilimumab组合发生率则为1.7%。

▪ 检查点抑制剂免疫治疗后，肾毒性诊断中位数为91天（范围21-245天）。血清肌酐中位数峰值为4.5 mg/dL。

▪ 肾活检病理检查显示急性肾小管间质性肾炎12例，血栓性微血管造影1例。

▪ 13名患者均停止了检查点抑制剂免疫治疗。 11名患者接受皮质类固醇治疗，其中9名患者改善。1名血栓性微血管病患者虽然使用糖皮质激素治疗，但并未改善，另一名患者暂时改善但随后恶化。 另外两名患者没有接受免疫抑制治疗，肾功能未恢复。

外分泌胰腺疾病

除非临床疑似胰腺炎，否则不建议监测无症状患者的血清淀粉酶和脂肪酶。只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪酶升高的无症状患者才可以使用皮质类固醇治疗。

CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是实验室检查结果不符合急性胰腺炎的标准，并且大多数患者无症状。在无相关症状情况下，淀粉酶/脂肪酶升高的临床意义仍属未知。

据报道，CTLA-4抑制剂治疗的患者出现免疫相关胰腺炎。既往具有胆源性胰腺炎病史的患者的腹部症状伴有淀粉酶和脂肪酶升高的实验室证据。

神经系统疾病

多数神经系统综合征与ipilimumab和抗PD-1药物的检查点抑制剂治疗相关。病例系列研究表明，约1%-3%的患者出现神经毒性。Guillain-Barre综合征患者特别明显，1例术后ipilimumab辅助治疗引起治疗相关死亡。

其他神经系统病变并发症包括重症肌无力，可逆性后部脑病综合征（PRES），无菌性脑膜炎，肠道病变，横贯性脊髓炎和自身免疫性脑炎。严重神经系统免疫相关不良事件应该应用皮质类固醇治疗。咨询神经科专家，以考虑其他治疗方案，如血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。

心血管毒性

无明显心脏风险因素病史情况下可能发生心脏毒性，并且可能与更广泛的肌炎以及其他irAE相关。尽管静脉血栓与检查点抑制剂免疫治疗的关系不太清楚，但是既往检查点抑制剂免疫治疗相关不良事件研究可见静脉血栓栓塞。疾病发病时间可变，但是nivolumab+ipilimumab联合治疗后可见致命性心肌炎。

药物警戒研究中，nivolumab+ipilimumab联合治疗较nivolumab单药治疗的患者心肌炎发生率更高。高剂量类固醇可用于心脏并发症的治疗，但是尽管采取了积极治疗，某些情况下，症状还是可能会进展。肌钙蛋白升高或传导异常的患者应立即转诊至冠心病监护病房或心脏移植病房。高剂量类固醇治疗后没有立即反应的患者应考虑及早制定心脏移植排斥反应剂量的类固醇（甲基强的松龙每天1g）并加入麦考酚酯，英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白治疗方案。

血液学疾病

据报道，检查点抑制剂治疗的患者出现红细胞发育不全，中性粒细胞减少症，血小板减少症，获得性血友病A和冷球蛋白血症。与其他irAEs一样，如果是类固醇难治性症状，标准治疗方法为初始皮质类固醇治疗，并加入其它免疫制剂。

眼睛疾病

CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗与眼部炎症相关，表现为巩膜外层炎，结膜炎，葡萄膜炎或眼眶炎症。发病率低于1%，症状包括畏光，疼痛，眼睛干涩和视力模糊。Pembrolizumab或nivolumab治疗相关的眼内炎症（葡萄膜炎）是一种罕见但重要的临床事件。

尽管现有数据有限，但两种检查点抑制剂类药物联合应用时，眼部疾病风险可能增加。推荐进行眼科咨询，应用局部皮质类固醇（如1％醋酸泼尼松龙混悬液）治疗可能有帮助。口服皮质类固醇可用于严重（3/4级）或难治性患者的治疗。

风湿性和肌肉骨骼疾病

检查点抑制剂治疗研究中可见广泛的风湿性毒性。这些毒性包括炎症性关节炎，唾液功能障碍（干涩综合征）和炎性肌炎等。这些副作用的发生率尚不明确。

总结

▪ 治疗与免疫相关不良事件（irAE）相关，通常是暂时性的，但偶尔可能很严重或具有致命性。最常见和最重要的irAEs是皮肤病，腹泻/结肠炎，肝脏毒性和内分泌疾病，但其他部位也可能受到影响。

▪ 快速识别irAEs并迅速启动局部或全身免疫抑制可以改善预后。抗CTLA-4抗体较抗PD-1（nivolumab，pembrolizumab）或PD-L1（atezolizumab，durvalumab，avelumab）抗体治疗的副作用更常见。Nivolumab联合ipilimumab较单独使用任一种药物毒性更大。

▪ 一般而言，治疗中度或重度irAEs需要中断检查点抑制剂并启用皮质类固醇免疫抑制剂治疗。治疗因观察到的毒性严重程度而异。

▪ 2级（中度）免疫介导毒性患者应该禁止应用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性级别降为1级或更低。如果一周内症状未消失，应开始使用皮质类固醇治疗（泼尼松0.5 mg/kg/天或对等药物）。

▪ 3级或4级（严重或威胁生命）免疫介导毒性患者应该永久停用检查点抑制剂治疗。 应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2 mg/kg/d或对等药物）治疗。症状消退至1级或更低时，可在至少一个月内逐渐减量类固醇。

▪ 如果约三天后皮质类固醇无法有效治疗免疫治疗相关腹泻，可考虑使用英夫利西单抗（5 mg/kg）治疗。英利昔单抗不应给予免疫介导肝炎患者。

患者，护理人员和临床团队之间频繁而一致的沟通对于成功管理irAE至关重要。

参考文献：

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