盘点：前列腺疾病研究小结

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺炎是指由多种复杂原因引起的，以尿道刺激症状和慢性盆腔疼痛为主要临床表现的前列腺疾病。前列腺炎是泌尿外科的常见病，在泌尿外科50岁以下男性患者中占首位。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Sci Rep：雌激素和选择性雌激素受体调节剂对前列腺细胞增殖影响的系统研究

雌激素信号途径能够通过雌激素受体α和β（ERα和ERβ）调节前列腺癌（PCa）的进展。选择性雌激素受体调制剂（SERMs）已经用于治疗乳腺癌，ERs也已经被提出作为PCa治疗靶标。然而，ERs的表达和SERMs对PCa治疗效果还存在很多不一致的迪昂，尤其是由于使用缺乏特异性的ERβ抗体和高浓度的SERM导致脱靶效应的出现。

最近，有研究人员为了解决上述问题，研究了雌激素配体和抗雌激素配体在体外PCa模型中的影响，并有合适的对照、剂量和ER亚型特异性抗体。研究发下，当使用9种雌激素/抗雌激素化合物（包括5种SERMs）的生理相关浓度时，研究人员没有发现对PCa细胞增殖产生的显著影响。通过使用RNA-seq和验证过抗体，研究人员阐释了这些PCa模型并不表达ERs。相反，来自患者的PCa样本的RNA-seq具有可检测到的ERα。

最后，研究人员指出，他们的研究阐释了常用的PCa模型对研究ERs是不合适的，指出使用合适的模型对研究PCa中雌激素信号途径的作用是必要的。

【2】Prostate Cancer P D：长期使用5-α-还原酶抑制剂对积极监测的前列腺癌男性是健康和有效的

尽管5-α-还原酶抑制剂（5ARIs）对积极监测（AS）的前列腺癌（PCa）男性是有益的，但这些抑制剂长期的安全性仍旧存在争议。最近，有研究人员阐释了5ARI使用与AS男性PCa进展之间的长期相关性情况。

研究包括了288名低风险前列腺癌男性，随访时间均值为82个月（四分位数范围：37-120个月）。在没有使用5ARI（n=203）的男性中，与使用5ARI 组的24名（28.2%）男性相比较，114名（56.2%）产生了病理性进展（p<0.001）。等级和体积进展在不使用5ARI组中要比使用5ARI组更高（等级进展 n=82； 40.4% vs. n=19； 22.4%，p=0.003；体积进展 n=87； 43.1%和n=15； 17.7%，p<0.001）。研究发现不使用5ARI与病理进展（HR： 2.65； CI： 1.65-4.24）、等级进展（HR： 2.75； CI： 1.49-5.06）和体积进展（HR： 3.15； CI： 1.78-5.56）均独立相关。进展到高等级（等级4-5）肿瘤的频率在两个小组中没有显著差别。

最后，研究人员指出，使用5ARI能够减弱等级和肿瘤体积进展，并且不增加发展为4-5级疾病的风险。

【3】Prostate Cancer P D：多参MRI超声荣融合活检检测前列腺癌的种族差异

黑人男性前列腺癌的发病率比白人男性显著更高，且死亡率要比白人男性高3倍。多参核磁共振成像超声融合活检（FBx）已经成为检测PCa的一种很有前景的方法。最近，有研究人员鉴定了疑似PCa的黑人和白人男性中，使用FBx进行检测存在的差异情况。

研究进行的时间为2014年1月到2018年12月，包括了619名男性（黑人：182，白人：437）。黑人男性中还要有41名（22.5%）经历了FBx，白人男性中有225名（51.5%）男性进行了FBx。研究人员对上述经历了FBx的参与者进行了比较。研究发现，调整了年龄、种族、前列腺特异性抗原水平、直肠指诊，前列腺癌家族史和健康保险后，黑人种族是进行FBx的一个显著的负预测因子（OR：0.32， 95% CI： 0.21-0.51， P<0.001）。黑人种族也是没有经历过活检患者群体的一个独立负预测因子（OR： 0.36， 95% CI： 0.20-0.64， P<0.001）；然而，尽管有所减少，在先前阴性活检群体中却没有显著的差异（OR： 0.51， 95%？CI： 0.19-1.36， P=0.179）。

最后，研究人员指出，尽管FBx在早期检测PCa方面具有优势，研究人员却发现疑似PCa黑人男性进行FBx的可行性更小。进一步的调查需要评估该差异是否是患者偏好引起的或者是否存在社会经济、文化或者医生偏见等原因。

【4】J Clin Oncol：Canary前列腺积极监测研究（PASS）群体中的17个基因基因组前列腺评分测试结果

17-gene Oncotype DX Genomic Prostate Score（GPS）测试能够预测立即进行手术的低风险前列腺癌患者的不良病理（AP）。最近，有研究人员在一个多中心积极监测群体中评估了GSP测试作为治疗结果预测因子的情况。

研究发现，共有432名男性获得了GPS结果（随访时间均值，4.6年）；101名在2.1监测后进行RP，52名具有AP。167名男性（39%）在随后的活检中病情升级。当调整了诊断格林森等级组（GG）后，GPS与AP存在显著相关性（风险比（HR）/5GPS单位，1.18； 95%CI， 1.04到1.44； P=0.030），但当调整了前列腺特异抗原密度后不存在上述相关性（PSAD； HR， 1.85； 95%CI， 0.99到4.19； P=0.066）。包含PSAD，或者PSAD、GG和GPS的模型可能比包括GPS和GG的模型具有更好的风险分层。研究人员没有发现GPS与随后的活检升级之间存在相关性（p=0.48）。

最后，研究人员指出，最初的积极监测后，GSP与AP的独立相关性并没有统计学显著性，与监测活检升级也没有相关性。另外，将GPS加入到包括PSAD和诊断GG的模型中，与单独的临床变量相比，并不能显著的改善AP的风险分层。

【5】Prostate Cancer P D：根治性前列腺切除患者术前体弱能够预测短期术后不良结果

最近，有研究人员在根治性前列腺切除（RP）治疗的前列腺癌患者中调查了体弱对短期术后结果的影响。

在国家住院样本数据库中，研究人员鉴定了91618名在2008年和2015年之间治疗的RP患者。总的来讲，共有12185（13.3%）名患者为体弱。研究发现，体弱患者的比例随着时间而增加（从10.3%到18.2%；p<0.001），且他们具有更高的总体并发症比例（16.6% vs. 8.6%），主要并发症比例（4.9 vs. 2.6%）和非家居出院（5.9% vs. 5%）比例，以及更长的住院时间（LOS）和更高的总住院费用（THCs）（$37186 vs. $35241）（所有p<0.001）。更多的是，体弱是总并发症（OR：1.95）、主要并发症（OR：1.76）、非家居出院（OR：1.20）、更长的LOS（RR：1.19）和更高的THCs（RR： $3160）的独立预测因子（所有p<0.001）。在体弱患者中，10418（85.5%）名患者的身体质量指数既没有≥30，也没有查尔森并存症指数≥2。

最后，研究人员指出，平均来讲有七分之一的患者为体弱，并且该比例在增加。体弱个体的短期不良术后结果风险更高，并且不能通过其他风险因子进行预测，比如肥胖或者并存病。

【6】Brit J Cancer：一种新的预测前列腺癌患者结果的分层框架

无监督学习方法，比如层序聚类分析，经常用于基因组平台数据分析。但是，上述方法忽略了前列腺癌样本的异质性组成情况。最近，有研究人员使用了更加复杂的分析方法去解卷前列腺癌转录组数据结构，并为该疾病提供新的临床有用的信息。

研究人员使用的是一种称为Latent Process Decomposition (LPD)的无监督模型，能够处理来自8个前列腺癌临床系列癌症样本基因组表达数据个体之间的遗传异质性，包括了1785个具有PSA失败和转移临床终点的恶性肿瘤样本。研究发现，PSA失败与DESNT表达特征有关（HR=1.52， 95%CI=[1.36， 1.7]， P=9.0×10-14，Cox模型），具有DESNT明显特征的患者转移风险增加（X2 test， P=0.0017和P=0.0019）。另外，研究人员还开发了与DESNT结合的一个分层框架，并鉴定了3个新的前列腺癌分子亚型。

最后，研究人员指出，这些结果强调了使用复杂的方法分析基因组数据的重要性，并且有助于药物靶向治疗。另外，将DESNT与其他临床因子结合构建了诺模图用于临床管理。

【7】PLoS Med：前列腺癌遗传风险的评估对初级护理中PSA测试使用的影响

前列腺癌终生遗传风险评估已经是风险分层的一种方法，从而可以用来鉴定那些前列腺特异性抗原（PSA）检测更有价值的人群。最近，有研究人员测试了在一般的实践中引入前列腺癌终生风险遗传测试对未来PSA检测的影响。

研究人员在一般实践水平上进行了随机化的集群随机对照试验（两个组，每组各73人）。在干预实践中，参与者除了进行标准的PSA测试外，还要进行遗传测试（基于33个风险相关的单核苷酸多态性基因型）。这些测试能够提供他们的前列腺癌终生遗传风险信息，并进行正常风险和高风险区分。主要结果为2年内重复进行PSA测试的男性比例，并使用多水平逻辑回归模型测试相关性。研究发现，使用排除标准后，共有3558名男性参与了干预实践，1235（34.7%）名接受了遗传测试，4242名为对照。研究发现，高遗传风险的男性比正常遗传风险的男性具有更高的重复PSA测试倾向（OR=8.94，p<0.01）。上述研究在常规实践中进行并且具有一些选择偏差，即更大比例的年轻人和高收入参与者参与了遗传测试。

最后，研究人员指出，为全科医生(GPs)提供基因检测权限来评估终生前列腺癌的风险并没有减少未来PSA检测的总数量。然而，进行过遗传测试的男性中，遗传风险的认知能够显著的影响未来PSA检测。

【8】Oncogene：p300/CBP抑制剂能够增强前列腺中程序性死亡配体1阻断治疗的效果

抗体药物的程序性死亡配体1（PD-L1）阻断在癌症治疗中是一种很有前景的治疗方法，而在许多类型癌症的临床响应，包括前列腺癌（PCa）仍旧有限。肿瘤细胞通过外泌体或者剪接变异分泌PD-L1，并且在许多类型的癌症中是PD-L1阻断治疗抗性产生的新机制，其中包括了前列腺癌。因此，这也表明了阶段PD-L1的分泌或者表达也许能够改善PCa治疗中PD-L1阻断疗法的响应比例。

最近，有研究人员报道了在一个同系PCa模型中，小分子p300/CBP抑制剂通过阻断内在和IFN-γ诱导的PD-L1表达，能够大幅度的增强PD-L1阻断治疗的效果。同时，p300/CBP能够通过转录因子IRF-1被招募到CD274（编码PD-L1）的启动子上，从而诱导CD274启动子区组蛋白H3的乙酰化作用，进而进行CD274转录。A485（一种p300/CBP抑制剂）能够阻止上述过程并通过阻断CD274的表达来阻断外泌体分泌PD-L1，进一步与PD-L1抗体组合来重新激活T细胞的功能来应对肿瘤的攻击。

最后，研究人员指出，他们的研究报道了癌细胞通过表观因子调控PD-L1表达的新机制，并为增强免疫检查点抑制剂治疗提供了一种新的治疗途径。

【9】Radiother Oncol：中风险和高风险前列腺癌多中心II期hypo-FLAME试验的主要终点分析

前列腺癌（PCa）放疗后的局部复发常发生在肉眼可见的肿瘤部位。由于PCa细胞对高剂量敏感，低分割全腺体立体定向体放射治疗(SBRT)同时结合前列腺内宏观肿瘤(s)消融微烧蚀可能是降低局部失败风险的一种方法。最近，有研究人员调查了该治疗方法的安全性情况。

研究人员在一个称为hypo-FLAME的前瞻性II期试验中招募了中等风险或高风险PCa患者。所有的参与者均接受整个前列腺每周5次照射的低分割剂量35 Gy治疗，并对多参数(mp)MRI确定的肿瘤进行50 Gy剂量的综合增强治疗。治疗相关的毒性使用CTCAE v4.0进行测量。试验主要的终点为治疗相关的急性毒性。研究发现，在2016年4月到2018年12月，共有100名男性在4个学术中心进行了治疗。所有的患者均至少随访6个月。对mpMRI可见肿瘤结节的平均照射剂量为44.7Gy。研究人员并没有发现≥3级的急性泌尿生殖系统(GU)或胃肠道(GI)毒性。更多的是，治疗开始后90天，累积2级GU和GI毒性比例分别为34.0%和5.0%。

最后，研究人员指出，全前列腺腺体SBRT结合宏观肿瘤的加强治疗能够改善急性GU和GI毒性的发生。

【10】Prostate Cancer P D：临床病理模型在高风险局部前列腺癌中的表现

在已经建立的临床病理风险组中，前列腺癌表现出了生物学和临床的遗传异质性。Decipher genomic classifier（GC）是一个已经验证过的方法，用于进一步对前列腺癌患者进行风险分层，但是其在美国国立综合癌症网络（NCCN）中的高风险疾病中的表现还未有更新。

最近，有研究人员对405名高风险前列腺癌男性进行了多机构回归性研究。这些患者从1995年到2005年在11个中心进行了根治性前列腺癌切除（RP）或者放疗结合雄激素阻断治疗（ADT）。研究平均随访时间为82个月，104名患者（26%）发展为转移性疾病。多变量分析表明GC得分的增加与转移疾病显著相关（HR： 1.34 per 0.1 unit增加， 95%CI： 1.19-1.50， p<0.001），而年龄、血清PSA、活检GG和临床T阶段不存在相关性（所有p>0.05）。在多变量分析中，GC得分（HR： 1.33 per 0.1 unit增加， 95% CI： 1.19-1.48， p<0.001）和GC高风险（vs低风险， HR： 2.95， 95% CI： 1.79-4.87， p<0.001）与转移显著相关。将GC得分加入到基于NCCN风险组的回归模型中能够改善AUC（0.46到0.67）和CAPRA（0.59到0.71）。、

最后，研究人员指出，在高风险前列腺癌男性中，传统的临床病理数据区分转移疾病风险分层效果差。GC得分是转移的明显的和独立的预测因子，并且有助于鉴定出最适合的治疗强度和阶梯治疗。