发热的病理生理学基础和影响

摘要

引起人体核心体温升高的原因为数众多。在全身性感染中出现的发热可能会对生存有益。然而，对于非感染因素引起发热则不是这种情况。在产热大于散热，以及核心体温上升超过下丘脑的调定点时，就会出现对细胞组成成分、局部组织的、器官特异性的、以及全身性的影响，并使个体处于短期和长期功能紊乱的风险之中，如果情况严重或持续存在，将可能导致患者死亡。本文综述的是致热原性发热和无致热原性发热的病理生学概述系列中的一部分，重点在于讲述非感染性原因发热的病理生理学。

背景

“人类有三大敌人：发热、饥馑与战争，迄今为止最强大、最可怕的敌人就是发热。”（William  Osler）

通常认为正常的人体体温是37℃，但是在健康的个体当中，体温变化幅度可达到1℃。在ICU中，患者的核心体温上升非常常见，高达70%的患者会出现发热。尽管“发烧”、“发热”和“体温过高”这些术语很常用，但它们仍没有得到普遍地定义。美国重症医学学会、国际疾病标准分类及美国感染性疾病学会把发热定义为核心体温达到38.3℃或更高，即不管是何种原因，体温高于正常人体体温上限都称之为发热。在拉丁语中，发热（fever）有它的语源基础，简单的意思就是“变热”，而“pyrexia（发烧）”一词源自希腊语“pry”，意思是火或发热。有一些文献来源使用这些术语是可以互换的，而另一些则将 “发热”一词的含义限定为致热原作用于下丘脑引起的体温调节行为所导致的体温升高；例如，在全身性感染和炎症性疾病引起的发热。

体温过高（Hyperthermia）同样还没有公认的定义；目前被定义为核心体温超过38.2℃，不管其为何种原因所致。有其他学者把它用于对以下这些情况中的发热进行分类，即由于暴露于热环境中或产热失控超过了散热引起的体温上升，高于下丘脑的调定点时的发热，特地排除了由致热原引起的发热。常见的原因有经典型中暑和劳累型中暑，以及药物相关性疾病（如恶性高热和抗精神病药恶性综合征）。

然而，越来越多的证据表明，在许多情况下非致热原是可以刺激炎症反应的，因此把发热截然划分为致原性发热和非致热原性发热，和我们之前的理解相比，其区分已经不那么明确了。

发热的发生

在住院患者的发热原因中，全身性感染引起的占74%，其余发热者因恶性肿瘤、组织缺血和药物反应这三个原因引起的占大多数，神经源性发热及内分泌疾病相关性发热则比较罕见。

全身性感染（Sepsis）

在危重病患者中，致热原性发热是对全身性感染的常见反应，而发热的出现则是由若干机制引起。外源性致热原（如：微生物）或内生致热原（如：IL-1,IL-6,TNF-α）与终板血管器（OVLT）之间的相互作用导致了发热。外源性致热原可刺激细胞因子的产生，或直接作用于OVLT。OVLT是前下丘脑终板内的七个主要细胞结构之一，位于视隐窝第三脑室的前腹侧端；作为一个脑室周围器官，它血供丰富但又缺少血脑屏障的保护，使得它易于受到致热性物质的直接刺激，继而导致前列腺素类物质的合成增加，包括前列腺素（PG）E2，PGE2作用于下丘脑视前核降低热敏神经元的冲动发放频率，从而导致体温的上升。生物活性的脂质衍生物---神经酰胺，具有促进细胞凋亡及细胞信号转导的作用，它还可以充当PGE2起到独立第二信使的作用，这在出现发热的早期阶段可能是特别重要的。革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）可刺激肝脏枯否氏细胞，在外周产生PGE2。LPS刺激引起的发热也可能是神经介导的，神经通路可引起发热快速产生，细胞因子的产生使发热症状得以持续，而不是引起发热。发热的产生也被认为是信号系统通过Toll样受体级联而引起，这可能是独立于细胞因子级联反应通路的途径（图1）。

发热反应在整个动物界是高度保守的，一些实验证据表明发热可能是针对感染而出现的有益反应。回顾性研究分析表明，入住ICU后第一个24小时内出现体温上升的感染患者，与体温正常或高热大于40℃的感染患者相比临床预后更好，那些体温处于37.5-39.4℃之间的患者与体温正常者相比，预后更佳。在老年社区获得性肺炎患者中，观察发现无发热反应的患者死亡率（29%）显著高于有发热反应的患者（4%）。同时也发现大于38.2℃的体温对ICU中的侵袭性真菌感染是有保护作用的。体温升高可能通过若干机制来发挥保护作用：第一，在体温低于37℃时，人类感染的病原体复制最活跃；因此，宿主的体温升高对病原体的繁殖复制是有抑制作用的。第二，在体外研究中把温度从35℃升高到41.5℃，许多种类抗生素的抗菌活性是增强的。第三，体温升高也可能与固有免疫相关的杀灭细菌作用增强有关。有趣的是，在体温大于40℃时死亡率却是进一步增加的，表明在这一阶段急性全身性感染引起的体温过高对器官和细胞功能的有害作用超过了发热带来的益处。在全身性感染时发热的潜在益处可能尚未得到很好的认识；来自英国ICU病房的针对全身性感染患者发热监测的一项调查数据显示，76%的ICU医师在患者体温达38-39℃时会关注，有66%的ICU医师在这个体温点就开始给予积极降温处理。

与全身性感染引起的发热反应对比，非致热原引起的发热尚未发现有任何目的上的好处。在ICU住院期间任何时间点内体温达37.5℃或更高，都表现出更差的预后趋势，在体温大于38.5℃时变得更加显著。

与炎症相关的发热

在危重病患者中，通常可以观察到在经受创伤或感染刺激后出现的炎症是有助于机体的修复的。大约2000年前，Celsus就对红、肿、热、痛这四个炎症的主要特征进行了描述，几乎与此同时，希波克拉底提出了炎症时的发热是有益的。在整个动物界，发热是炎症的普遍现象，并可以增强宿主的反应。大多数来源自细胞或血浆的炎症介质都是致热的；炎症相关性发热很可能通过和上述全身性感染类似的得途径介导。慢性炎症是有害的；最近提出的代偿性抗炎反应综合征（CARS）可恢复体内平衡，很可能炎症反应与抗炎反应的强度及相对持续时间对宿主的预后都是重要的决定因素。

据报道，大约有2/3恶性肿瘤患者的发热与全身性感染是有关联的。因肿瘤直接引起发热的病例不到10%；肿瘤坏死和致热性细胞因子的产生是可能的发病机制。

自身免疫的调节被认为是自然的生理反应；然而，病理的自身免疫发生是因为更多的抗原特异性抗体的滴度升高（以IgG亚型多见）及自身免疫耐受的减少。有5条与自身免疫性疾病发展相关的致病途径，相关的疾病超过80种；在绝大多数病例中，发热被认为是由细胞因子介导的。

自身炎症性反应与自身免疫性疾病有所不同，前者的固有免疫系统直接引起炎症反应，没有明显的T细胞反应，而后者的固有免疫系统则激活了适应性免疫系统，其本身是炎症过程的形成原因。自身炎症性反应又被称为周期性发热综合征，强调了在这样的状态下间歇性发热的性质。例如家族性地中海热和一些关节病，包括成人Still’s病。大多数自身炎症性疾病是遗传性的，很多与促炎细胞因子的作用异常（例如IL-1或干扰素信号传导过程）、或组成性NF-kB的激活有关，为治疗提供了靶点。

药物热

药物热的原因列在表1中。引起药物热的病理生理学机制有许多种，包括：对外周散热生理机制的干扰，对中心体温调节的干扰，对组织的直接损害，对免疫反应的刺激，或药物本身的致热性。

通常认为，大部份药物引起发热的共同机制是无寒颤性产热（NST），主要作用于棕色脂肪组织和骨骼肌。在正常情况下，细胞氧化磷酸化可使ADP转化合成ATP供细胞代谢所需。无寒颤性发热通过把途径上的质子移动解耦联，使能量以热量的形式消散，这一过程在解耦联蛋白的控制下，最终受甲状腺激素和儿茶酚胺水平的影响。许多化合物，包括拟交感神经药和那些经5-羟色胺途径发挥作用的药物，被认为在中枢、外周或细胞水平上对无寒颤性发热途径进行修饰而引起发热。

脑损伤后发热

因创伤或脑血管事件引起的急性脑损伤后的发热很常见，并且与较差的预后独立相关。其引起发热的机制可能是多因素的；在一系列创伤性脑损伤后死亡的患者中，存在下丘脑病变的占41%，这表明在一些病例中存在热调节异常。细胞代谢的改变，如无氧代谢及缺血-再灌注性损伤均与产热是相关的。脑内产生的大量炎症性和致热性细胞因子急剧增加；尤其是IL-6与中风后发热的发生及较差的预后是有关联的。在脑出血患者，颅内的血及其分解的产物与产热均有关。近期的研究提示，在解耦联蛋白调节下，神经创伤后线粒体氧化磷酸化解耦联有保护作用；质子梯度的消解过程产生热。

心脏骤停后的脑损伤已经得到了较好的认识，但其病理过程复杂，并且可能涉及多种机制，包括细胞死亡、兴奋性毒性、细胞信号改变、缺血-再灌注、及细胞代谢的改变；这与其它原因引起的脑损伤所描述的是极其相似的，并且，产热的机制本身就是很相似的。脑损伤后发热的目的性获益仍不确切。

内分泌性发热

甲状腺激素在新陈代谢的调节中必不可少。甲状腺功能亢进可引起高热；甲状腺危象患者的平均体温达38℃；也有报道体温超过41℃的患者。其中的产热机制不明；传统的观点认为外周组织通过外周介导的途径使其新陈代谢增加。近来的研究表明，甲状腺激素还有中枢作用，使下丘脑的“调定点”上调，中枢性引起神经源性解耦联蛋白-1激活，作用于棕色脂肪组织，这可能是甲状腺激素产热的另一种原理。反过来，甲状腺功能减退也是一样的：血清T3水平，哪怕是非甲状腺疾病患者，T3下降伴随着患者体温升高，甚至高于40℃，此时的T3水平与重度甲状腺功能减退是相符合的。血清T4水平与促甲状腺激素水平（TSH）在体温变化时并不发生变化。

肾上腺功能减退很少伴有发热，但是其背后的病理基础可能与发热有关；绝大多数原发性肾上腺功能减退是由于自身免疫因素。恶性的过程或感染的过程占余下原因的一定比例；所有患者的原始记录中均有提到肾上腺结核。

有报道称，嗜铬细胞瘤的住院患者中有28%出现过发热。肿瘤体积较大，存在坏死以及较高的代谢物分泌会增加发热的可能性。

发热对机体损害的发生机制

发热引起损害的病理生理机制相当多，分类如下（图2）：

●  直接细胞损伤

●  局部作用，如：刺激细胞因子产生和炎症反应

●  全身的作用，如：肠道细菌移位

细胞损伤

过高的体温具有直接的细胞毒性，影响细胞膜的稳定性和跨膜转运蛋白的功能。因此，跨膜离子转运被中断，导致胞内钠离子和钙离子的浓度增加，同时伴随着胞内钾离子浓度的下降。蛋白质和DNA的合成也在该途径中不同阶段被中断；在体温过高的过程中断之后，RNA和蛋白质的合成可以迅速恢复，而DNA合成的中断仍然持续较长一段时间才能恢复。与细胞的其它组份相比，导致核基质受损伤的温度较低，在40℃就可以观察到因温度导致的显著的变化。在人体内发生直接细胞死亡的温度大约为41℃，即使是体温稍微进一步上升也会出现细胞死亡率的显著增加。导致细胞死亡所需的热能与蛋白质变性所需的热能接近，这表明体温过高引起的细胞死亡可能主要通过其对蛋白质结构的影响，虽然细胞死亡的发生主要通过坏死或根据不同细胞系及温度的情况而出现的细胞凋亡所引起。与细胞复制的其它阶段相比，有丝分裂期间细胞对热更加敏感。由于发生器官功能障碍的温度比体外研究中细胞死亡所需的温度低，因此，程度较轻的体温升高也可能会引起细胞结构和功能发生一定程度的可逆性改变。

局部作用

细胞因子和炎症反应的作用

细胞因子在热应激中的作用尚未清楚，它对热应激的反应是不一致的的。在中暑引起的高热状态下，促炎因子和抗炎因子的数量水平上升。急性期反应物也可能增加。其中一些细胞因子（如INFγ，IL-β）在一部分患者中是升高的，而IL-6则在所有患者中均可升高。此外，细胞因子与预后是相关的；IL-6的升高及其表达增加的持续时间与死亡率是相关的，独立于最大核心体温。在暴露于发热之前对小鼠进行IL-6预处理，其体温上升达42.4℃需要的时间更长，器官损害的表现更少，并且弱化了其它细胞因子的增加。拮抗IL-1治疗还可以改善生存率。

经典型和劳累型这两种中暑形式当中产生的细胞因子特征是相似的，并且和运动产生的细胞因子特征呈镜像关系。同时与内毒素血症中产生的细胞因子的特征也是相似的，内毒素血症被认为对细胞因子表达具有重要的作用---随着内毒素血症消失细胞因子产生也显著减少。

其它体温过高状态的发展可能也和炎症介质有关。抗精神病药恶性综合征（NMS）至少有一部分可能是受急性期反应所驱动的；有报道称期间急性期反应介质是升高的，在72小时达峰值。相反，抗炎物质水平（例如：血清铁和白蛋白）最初是下降的，随着临床情况的改善回升到正常范围。有学者提出，急性期反应可能是由热应激本身、或肌肉损伤、或病毒与药物之间的相互作用、或免疫系统所触发。在抗精神病药恶性综合征中，IL-6及TNFα水平也被发现有显著性上升，和恶性过热中IL-6升高一样。

热休克蛋白的保护

热休克蛋白（HSP）是一类细胞蛋白，可对一系列的损伤（包括发热）提供保护作用。热休克蛋白的表达是机体对损伤的反应，同时它们的作用依它们所在的部位而定。位于细胞内的热休克蛋白对机体有保护作用，包括纠正蛋白的错误折叠、防止蛋白聚集、运输蛋白、及支持抗原处理与呈递、还有限制细细胞凋亡。相反，膜结合的或细胞外的热休克蛋白可能是免疫刺激性的，并诱导细胞因子的释放或提供NK细胞的识别位点。热休克蛋白也可能同时存在促进细胞凋亡和抗细胞凋亡的作用。

血管的改变

动物研究显示，在体温过高出现后，血管系统的改变迅速产生，然而有一些器官对热应激比其它器官更为耐受，观察发现在体温达到40.5℃持续30分钟之后，大多数器官表现出类似的改变：毛细血管扩张、血管麻痹、以及液体外渗到组织间质等。

全身的作用

胃肠道的细菌及内毒素移位

非致热源性高热会增加肠道细菌移位，同时与正常体温相比，此时胃肠道及血脑屏障对毒素的通透性是增加的。在这种情况下，细菌及内毒素移位同时也参与了多器官功能障碍的发展。例如，给中暑的狗给予抗菌素治疗可以改善它们的生存率，这表明尽管是在无致热原状态下，菌血症也可能发挥着作用。在另一个类似的研究中， 把猴子的核心体温由37.5℃上升至39.5℃，然后再升至44.5℃，发现血浆中的脂多糖（LPS）浓度同步上升。而在接受了口服卡那霉素（胃肠道几乎不吸收）预处理的一组动物中，同样把核心体温上升至44.5℃，并未发现血浆中的脂多糖（LPS）浓度上升，同时血流动力学的稳定性也有所改善，这表明血浆中升高的脂多糖（LPS）来源自胃肠道。经典型中暑后的流行病学研究已经证明，超过50%中暑患者有合并细菌感染的证据。此外，PCT(对菌血症有着高敏感性和高特异性)在58%经典型中暑患者出现升高，与死亡率也是相关的。然而，在这些人群中有关感染的微生物学证据及临床证据并不明显增加，因此，这一结果反映了未诊断的菌血症还是PCT可以在没有感染存在的情况下升高，目前仍不清楚。

遗传学

基因型和表型的差异或许能解释一个特定的个体对热暴露的耐受程度。那些表现出对热耐受不良的个体可能存在热休克蛋白（HSP）水平的减少，而且，他们的血管系统对热应激的反应更弱。在一些特定情况下出现的基因差异已被充分研究。1/5000患者受到恶性高热的影响，尽管它可影响到所有年龄段的人群，包括新生儿，但在男性及青少年中更常见。同时，恶性高热（MH）在其它动物中也可以观察到，如狗、猫、马及猪等。出现Ryanodine受体（RYR）变异的患者占70%，更近的基因异常也已被确定。骨骼肌肌浆网中的Ryanodine受体(RYR)形成钙离子通道，同时也是动物细胞中钙离子促发使钙离子释放的主要媒介。在恶性高热时，Ryanodine受体(RYR)的功能异常，钙离子较正常时释放的更多，在这一大量释放钙离子的过程中就会产生热量。1961年，澳大利亚的一位因胫骨骨折而需要手术的年轻男性成为了首例恶性高热的存活者。之前，他的家族成员中有10人因接受乙醚进行全身麻醉过程中出现不能控制的高热而死亡。

在对耐力运动员的观察中发现劳累型中暑（EHS）越来越多。劳累型中暑在临床及生物化学上与恶性高热相似，曾有过同时存在劳累型中暑及恶性高热的患者个案报道。虽然一些劳累型中暑患者表现出Ryanodine受体1（RYR1）基因突变，但是在遗传学上二者可能仍有所不同，虽然一些权威提出建议中暑患者应该继续进行恶性高热的相关检查，因为他们更容易出现恶性高热的过程。最近，研究者们对另一个类似的肌浆网骨骼肌蛋白产生了兴趣---肌集钙蛋白（CASQ1），它似乎可以调节RYR1的功能。在对小鼠进行的研究中发现，当小鼠暴露于热及氟烷时，敲除肌集钙蛋白（CASQ1）基因的小鼠出现类似恶性高热的表现的风险增加，这一结果支持劳累型中暑与恶性高热可能存在相似的遗传学基础。

其它体温过高的状态可能也存在着遗传学基础。在对抗精神病药恶性综合征（NMS）患者的研究中，已经对多巴胺D2受体、5-羟色胺受体及细胞色素P450 2D6的基因突变或多态性进行了研究。这些病例呈家族性分布，这表明对该综合征的易感性存在遗传学机制。在一项关于出现过NMS的患者的研究中，发现进展为NMS的患者（56.8%）DA2受体的等位基因A1的突变频率明显高于对照组（35.1%）有精神分裂症，但未出现NMS的患者。在NMS患者中，等位基因A1携带者的比例明显高于非携带者（93.3% VS 57.2%）。然而，NMS与5-羟色胺受体突变之间的关系目前仍未清楚。早期对存在细胞色素P450 2D6酶遗传缺陷的患者的研究表明，这类患者对含有5-羟色胺成份的药物作用更敏感。

劳累型中暑（EHS）在男性中更常见；这是否是因为雌激素的保护作用，或相对于男性来说女性的肌肉体积更少，或基因差异所致，目前仍未清楚。

发热的有害影响

经过一段时间的体温升高后大多数患者是完全康复的，但体温越高持续时间越长的患者出现并发症的风险也更高，严重者可能会导致多器官衰竭及死亡。发热的不同病因之间的相似性表明，病理特点至少一部分是过热的结果，不管其是什么原因引起。

体温过高带来的风险可能是显著的；中暑是发热性疾病中最严重的一种类型，其死亡率高达58%-64%。经典型中暑在酷暑天气期间经常遇见，每年造成超过成千上万人死亡。大多数存活者似乎是完全康复的，但是长期器官功能障碍、对进一步损伤的易感性及延迟死亡率越来越受到人们的关注。

即刻降温仍然是治疗的主要手段，延迟降温与死亡率的增加是相关的。对经典型中暑患者，60分钟内把体温降至38.9℃以下有改善患者存活率的趋势。体温过高可引起炎症瀑布式反应的发生；中暑尤其被认为是促炎及促凝的疾病状态。因此，甾类激素、甘露醇及重组活化蛋白C均已被当作公认的治疗手段来进行研究，并显示出一定的益处；然而，还没有任何一种药物被推荐用于临床实践中去。退热药在无致热原的体温升高中可能并无显著作用，尽管非甾体类抗炎药（NSAIDs）还没有得到广泛的研究，但在动物实验中阿斯匹林貌似对生存率产生了有益的影响。阿斯匹林及对乙酰氨基酚对人体均未显示出有任何已证明的益处，因此，均未被推荐用于中暑的退热治疗中。

特定的器官功能障碍

体温过高存在许多全身性的影响，可表现为特定的器官功能障碍。

消化道

全身体温过高会增加消化道的通透性，从而增加肠道细菌移位的机率。在体温超过40℃时，消化道的血流减少，同时体温过高会损坏细胞膜、使蛋白变性，还可能增加氧化应激。这就导致了消化道屏障完整性的缺失并增加了内毒素血症的可能，启动促炎细胞因子的释放，导致全身性的炎症瀑布式反应。消化道水肿及点状出血也有报道。

体温过高对胃肠道影响的理论机制表现为内脏器官产生的自由基增加，这可刺激氧化应激并导致细胞功能障碍。重金属的作用也会增加自由基的产生，使细胞毒性恶化。重金属其本身也可能穿过功能障碍的血脑屏障，这与体温过高相关的认知功能障碍的发展是有关联的。

肾脏

人体体温升高2℃之后，肾小球滤率开始下降，并随着体温上升进一步恶化。血清肌酐及尿素氮浓度因而上升。形态学研究发现，此时的肾小球毛细血管扩张、肾间质出血及大小血管均出现淤滞现象。体温过高时肾素-血管紧张素的刺激会减少肾脏血流。直接的热损伤、肾脏低灌注及横纹肌溶解也很可能引起急性肾损伤（AKI）。

在耐力运动员中，与无劳累型中暑的人群相比，劳累型中暑（大于40℃）的出现显著增加了AKI的风险。来自军医的数据表明，军队中劳累型中暑的住院患者每6人就有1人出现AKI，与马拉松运动员相比较为普遍；“Comrade Marathon”赛事报道平均每年只有一位参加者因肾功能衰竭入院。

经典型中暑也同样可引起AKI；例如，在酷暑期因中暑入住ICU的22例患者，入院24小时后肌酐水平均明显升高，其中18%需要肾替代治疗。死亡者的肾损害程度较存活者严重。1995年芝加哥酷暑期间因经典型中暑住院的58例患者中，53%患者至少是中度肾损害。

已有报道称，在一个NMS患者系列报告中，一共24例患者，有7例（30%）发生了AKI，其中有2例（8%）需要肾替代治疗。因NMS，恶性高热（MH）及“娱乐药物”（毒品）应用引起的高热所致肾功能衰竭而需要肾替代治疗也已有报道。

心血管系统

在急性期，患者经常出现低血压、伴随着高动力循环改变及高心输出量。低血压可能与血液再分布及一氧化氮诱导的血管扩张有关。中暑及恶性过热时的心电图异常表现可能是多样化的，包括传导阻滞、QT及ST改变，T波异常及恶性的心律失常等。此外，心功能不全及相关的肺水肿也已有报道。

和其它器官一样，体温过高时心肌的血管也是扩张的，并导致体液外渗至心肌纤维结构中，心肌纤维断裂。有趣的是，血清肌钙蛋白I水平显著性升高，尤其是死亡者。这是否就表明了存在心肌细胞毒性、心肌断裂或其它问题，目前仍未清楚。

脑

在高热出现之后，神经系统和认识功能障碍也可能会急性发作，并可能导致慢性损害，报道称50%从ICU转出的中暑存活者存在慢性损害。其中的病理生理机制被认为是和前文所述的相关机制是类似的，但除此之外，血脑屏障的完整性遭到破坏使得全身的毒素发生移位进入脑循环内也是原因之一。如果急性发作之后神经系统症状无改善，则小脑功能障碍成为主要方面。这被认为是浦肯野细胞对热损伤的敏感性造成的。

肝功能衰竭

体温过高时肝功能不全是常见的。在体温高于40℃时，可以观察到血清天冬氨酸转移酶（AST）及丙氨酸转移酶（ALT）升高，并且一些病例的肝细胞损害严重到需要肝移植治疗；然而，移植治疗的结果也不尽如人意，只有少数患者长期存活。因此，对于符合肝移植治疗标准的患者也提倡进行保守治疗。

和其它器官的组织学变化也是类似的，均可见小血管和大血管扩张，伴血液淤滞及出血。同时肝血流量减少也参与其中。甚至在高热已经退去之后，肝功能不全还可能会持续恶化。

凝血系统

体温过高时并发凝血病也是常见的，报道称在经典型中暑中的发生率为45%，还可能导致多器官功能障碍。血小板减少、血浆中纤维蛋白降解物增加、凝血时间延长、及自发性出血都很常见。这可能是肝功能不全的体现，因为没有肝功能紊乱时凝血病几乎不会发生，同时凝血病一过性的与肝功能改变相关。体温过高抑制血小板聚集，体温越高抑制越明显，在38℃时就可能已发生。受损肌肉释放的促凝细胞成分也可能促使弥漫性血管内凝血（DIC）的发生。

长期随访

即使是急性发作的存活者，高热也会减少他们的预期寿命，使功能恢复更差。在一项针对经典型中暑患者的流行病学调查中，28天死亡率为58%，2年死亡率增加到71%。一次劳累型中暑发作可以使患者死亡风险增加40%，即使在急性过程恢复后。

有报道称中暑可使33%存活者1年后仍存在中-重度功能损害，41%存活者1年后仍需医疗机构照护。这些存活者在出院后很少或根本没有功能改善。

结论

核心体温轻度升高对全身性感染是有益的。无致热原的高热对各个器官存在短期、中期和长期的影响，它通过许多局部及全身的机制来引起器官损害。此外，似乎有证据表明不同的引起发热的情况在产热机制上有所重叠。证据就是在全身性感染时发热的益处可以抵销这些有害后果的影响。然而，在非全身性感染时，发热相关的有害结果的累积很早就出现，哪怕是只有轻度的发热。不管是何种原因引起，高热超过40℃带来的是高死亡率。早期识别，立即降温，及器官功能支持是主要的治疗方法，因此，为了对发热的病理生理学有更进一步的认识，仍将需要对发热继续进行探讨研究。