NEJM：他汀治疗 仁者见仁 智者见智

史蒂芬，52岁男性，白种人，职业为慢跑者，体重指数（BMI）25 。父亲患有高血压和糖尿病，母亲患有高血压，父母均不吸烟。最近每天慢跑3英里，有压力时每天吸半包烟。血脂检验结果显示总胆固醇4.65mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.9mmol/L，甘油三酯1.7mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）3.0mmol/L，血压130/85mmHg。

就目前而言，史蒂芬存在3个心血管危险因素：HDL水平低、吸烟和男性），根据ACC/AHA新血脂指南，史蒂芬10年心脏病或卒中风险为10.9%，推荐他汀治疗。而根据ATPIII指南，史蒂芬10年心血管风险为13%，在这一风险水平下，LDL<3.4mmol/L不推荐启动他汀治疗。

临床实践中遇到这种情况，我们该何去何从？先不忙于下定论，让我们一起阅读新血脂指南背景以及专家的选择方案吧。【原文下载】

新指南背景

理解心血管风险公式：目的，发展和评估

Ralph B. D’Agostino（哈佛大学临床研究所）

2013年11月，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）发布了新血脂指南。指南推荐LDL>4.9mmol/L人群和LDL≥1.8mmol/L糖尿病患者启动他汀进行一级预防，而对于二级或三级预防，指南推荐10年心血管风险≥7.5%或LDL≥1.8mmol/L启动他汀治疗，其中10年心血管风险评估是基于风险评估工作组（PAWG）新制定的风险公式而计算的。

PAWG制定风险评估公式纳入人群来自具有以下几点特征的研究：研究为流行病学研究，数据高质量、复杂；研究数据真实反映心血管疾病自然病程；研究反映一般人群的危险特征，而非具有选择性。

之前的血脂指南（比如ATP III）采用Framingham心脏研究数据制定风险公式，评估首发冠脉死亡或心梗事件的绝对风险。为了确保更广的代表性，RAWG纳入了美国国家心、肺和血液研究所的主要心血管研究，包括Framingham心脏研究、社区粥样硬化风险研（ARIC）研究、心血管健康研究（CHS）和年轻成年人冠脉风险发展（CARDIA）研究。这些研究代表了大部分美国人群（白种人和黑种人，男性和女性）

另外，新风险评估公式纳入的终点事件不仅包括冠脉疾病，还包括冠脉原因导致死亡、非致命心肌梗死和卒中。

RAWG针对四种人群（黑人男性、黑人女性、白人男性和白人女性）制定了心血管疾病风险公式，旨在评估10年心血管风险，而该公式仅仅基于基线水平危险因素，不受危险因素治疗和干预措施影响。

为了实现这一目标，RAWG有意选择最小化使用20世纪90年代后期基线数据，因为在此之后，干预治疗愈发普遍，而阿司匹林和他汀等成为标准治疗后收集的研究数据会干扰心血管风险公式的制定。

即使存在上述考量，调查当代数据中新公式的使用同样具有重要意义，此类研究也正在进行。RAWG报告包括对最近数据的三项评估，新公式确实高估了风险。另外，测量基线水平后，胆固醇和血压控制以及增加阿司匹林使用和戒烟等治疗措施得到广泛实施。

至于PAWG不使用更接近当代的数据，除了上述原因，还包括当代数据不能代表广大美国人群，因为这些数据来自临床研究或有大量“健康志愿者”效应的研究，另外，一些研究缺乏准确的基线水平测量。新公式以7.5%为标准实际上反应了对可能存在的过度评估偏倚（与治疗或长期趋势相关）的再校准。

新血脂指南涵盖了上述所有考量，选择能够代表美国人群并且不受到现代治疗和干预措施的干扰的研究数据。RAWG尝试主要基于危险因素效应制定心血管风险公式，而新血脂指南则基于风险公式制定治疗推荐。

选择方案一：不启动他汀治疗

Benjamin J. Ansell（加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院）

史蒂芬，中年吸烟男性，HDL水平偏低，他汀治疗能否减少心血管风险尚不明确，通过生活方式改善，尤其是戒烟可以提高整体健康水平。

Framingham心脏研究表明戒烟可以在短期内将心血管疾病风险减少一半，且与之前吸烟量无关。按新ACC/AHA风险计算器评估，史蒂芬继续吸烟的10年心血管风险为10.9%，而戒烟后风险为5.4%，低于启动他汀治疗标准（7.5%）。戒烟后HDL水平预期可增加5%，此时，10年心血管风险将进一步降至5.1%。

改善生活习惯还可以减少呼吸道疾病、癌症和残疾风险。去年，大于2/3有意戒烟者和大约一半已经一定程度上戒烟者通过简单的健康咨询、药物或行为治疗等，健康水平得到大幅改善。

史蒂芬明确提出不想因糖尿病视网膜病变导致失明，而他汀或戒烟似乎都不能预防糖尿病视网膜病变。事实上，有研究指出他汀增加糖尿病风险，当然，这一结论尚未成为定论。预防2型糖尿病的循证策略包括减少葡萄糖、饱和脂肪酸和酒精摄入，增加单不饱和脂肪酸、纤维和蔬菜摄入，参与日常体育锻炼，减肥以及维持医疗监督。

研究低水平HDL人群服用他汀预防冠脉事件的主要研究为AFCAPS/TexCAPS研究。尽管该研究表明低水平HDL（平均0.93mmol/L）人群服用洛伐他汀20至40mg，1/日减少25%心血管事件风险，但史蒂芬不符合该研究人群纳入标准（血脂水平低于研究纳入标准）。研究还表明洛伐他汀不减少LDL<3.85mmol/L人群的心血管疾病风险。

因此，针对具有类似史蒂芬血脂特征的中年人群处方他汀类药物可能无法减少心血管事件风险。C反应蛋白、LDL颗粒分析和冠脉钙化筛查可能有助于危险分层和更针对性选择患者，但这些策略有待进一步验证。

联合戒烟和其它健康生活方式改善是减少史蒂芬心血管疾病风险、癌症、呼吸道疾病和糖尿病的最具循证依据的治疗措施，而且这些生活方式改善获益持久，相反，启动他汀治疗并非权宜之计。最后，对于“生活在数字上”的患者，引导对治疗选择知情决策乃上上策。

选择方案二：启动他汀治疗并监测LDL

Samia Mora（布莱根妇女医院）

史蒂芬具备3种动脉粥样硬化心血管疾病风险，并且存在糖尿病风险，因为他符合诊断代谢综合征血脂和血压标准，而且有糖尿病家族史。代谢综合征使其5-10年动脉粥样硬化心血管疾病风险翻倍，并且增加糖尿病风险。

史蒂芬患有促动脉粥样硬化血脂紊乱（HDL<1.0mmol/L，TG≥150mg/dL），导致TG/HDL增加（5.1，最佳比值<4.0），载脂蛋白B和小LDL颗粒也增加。因此，其LDL值低估了动脉粥样硬化心血管疾病风险。生活方式改善，尤其是戒烟，可以减少接近50%的风险并且改善脂质水平和控制代谢综合征。另外，锻炼、减肥和心脏健康饮食进一步带来获益。

史蒂芬具备吸烟和代谢综合征两种危险因素，而这两种因素均为促炎因素，史蒂芬高敏C反应蛋白可能至少为2mg/L，因此，他符合JUPITER研究纳入标准。JUPITER研究表明强化他汀治疗减少44%相对动脉粥样硬化心血管疾病风险。

尽管如此，启动他汀治疗应说明风险和获益。低中度和高度强化他汀治疗所致他汀相关糖尿病发生率分别为1/1000人年和3/1000人年。由于史蒂芬存在代谢综合征，其发生他汀相关糖尿病风险更高。尽管目前尚无研究表明他汀相关糖尿病增加动脉粥样硬化心血管疾病风险，但对大血管和微血管长期影响有待进一步验证。

2013ACC/AHA血脂指南未设定LDL目标值，但所有他汀研究表明动脉粥样硬化心血管事件减少与LDL减少水平成比例，而包括糖尿病在内的不良事件与他汀剂量成比例。

在AFCAPS/TexCAPS和MEGA研究（两种研究均以LDL目标值为设计原则）中，他汀最初为低剂量，随后针对特定目标值进行调整，研究表明LDL降低接近20%-30%与动脉粥样硬化心血管疾病相对风险的关系。JUPITER研究中强化生活方式改善，LDL≥130mg人群则服用降脂药物。

他汀研究前瞻性分析表明他汀治疗期间动脉粥样硬化心血管疾病风险与治疗的LDL水平、非HDL胆固醇、载脂蛋白B和高敏C反应蛋白等相关。

总而言之，我推荐史蒂芬强化改善生活方式，生活方式改善后心血管风险仍高的话服用低至中等剂量他汀。在服用他汀期间应监测血脂、血糖和糖化血红蛋白水平，并且根据药物副作用及LDL降低水平（20-30%最佳）调整用药剂量。初级预防用药特别需要注重药物安全性，并且制定个体化治疗方案。

选择方案三：启动他汀治疗，不监测LDL

Harlan M. Krumholz（耶鲁大学医学院）

是否启动他汀治疗因人而异，史蒂芬减少心血管风险的最佳方式是戒烟。如果他不能戒烟，那么我将向他说明选择他汀治疗人群的考量方式，即他汀治疗获益相比于风险的程度。

一项荟萃分析表明他汀治疗减少20%心血管和卒中风险，而与血脂基线水平无关。研究表明他汀获益程度取决于患者整体风险而非初始LDL水平。避免10年心血管事件的有类似史蒂芬的危险因素的未戒烟者的需要治疗数目为50，也意味着无论是否服用他汀，具有史蒂芬危险因素者98%出现相同临床转归。

尽管风险计算器存在争议，但即使风险计算器高估了20%的风险，需要治疗数目仍在同一范围。为了从他汀治疗获益，史蒂芬可能需要每天服用1片，并且接受治疗开销和不良作用风险。

如果史蒂芬戒烟，需要治疗数目将接近翻倍，那时，他的心血管风险将低于指南推荐启动他汀治疗风险水平。尽管如此，他仍然有可能因他汀获益而选择他汀治疗。

如果史蒂芬未能戒烟，那么我会向他说明他的LDL水平不是很高，但是在未来十年，他发生严重心脏问题或卒中的几乎大于10%，而他汀可以减少这种风险。随后，我会说明获益程度和开销以及可能出现的损害。另外，我还会强调服用他汀不抵消戒烟的重要性，而且他汀剂量可以在未来进行再评估。

至于LDL监测，我不要求他常规进行监测，只有评估依从性时推荐监测LDL。另外，我不通过血液检测检查其依从性，而是通过谈话来完成。ATP IV指南也推荐不根据实验室检查结果调整他汀药物剂量。同时，我会说明这并不代表LDL不重要，只是我们现在以同样的方式看待他汀和阿司匹林作为降低风险药物。

我们不再以LDL目标值为降脂目标，我们旨在降低风险！

阅读完以上内容，让我们再回到如何治疗的问题上，基于您对文献的阅读、临床经验、对最新指南的理解、患者的病史以及对专家选择方案的评估，您会如何制定治疗方案呢？