盘点：一种陌生却凶险的疾病----脓毒症
2016-09-18 MedSci MedSci原创
脓毒症是一种危及生命的疾病，是由感染引起的全身炎症反应综合征，机体的炎症反应伤及自身组织和器官。每年美国有超过230000名患者出现脓毒症，且他们最初是在在急诊科接受护理。尽管医护人员拼尽全力，仍有1/5的患者最后不幸死亡。医生必须能够快速诊断患者是否出现脓毒症，并及时治疗，不得延迟。他们必须精通不同的治疗方法，并且在不同的感染性休克类型下，患者很可能会得到最好的治疗并存活下来。事实证明，脓毒
脓毒症是一种危及生命的疾病，是由感染引起的全身炎症反应综合征，机体的炎症反应伤及自身组织和器官。每年美国有超过230000名患者出现脓毒症，且他们最初是在在急诊科接受护理。尽管医护人员拼尽全力，仍有1/5的患者最后不幸死亡。
医生必须能够快速诊断患者是否出现脓毒症，并及时治疗，不得延迟。他们必须精通不同的治疗方法，并且在不同的感染性休克类型下，患者很可能会得到最好的治疗并存活下来。事实证明，脓毒症将是未来要攻克的一大难题。
梅斯医学小编为大家盘点近期脓毒症所获的研究成果。
【1】JAMA：脓毒症休克的新定义和临床评价标准
脓毒症休克是指一种与感染有关的急性循环衰竭的状态。新的生物学研究和流行病学挑战改变了其原本定义的有效性。本研究的目的是探讨成人脓毒症休克的新定义和临床标准。
危重病学会和欧洲重症监护医学会通过召集一个工作组（19名参与者）来修订当前的脓毒症/脓毒症休克的定义。本系统综述从92个脓毒症流行病学研究报告中确定了44个报告过脓毒症休克结果的研究（共166 479例患者）。脓毒症休克–相关的粗死亡率为46.5%（95% CI，42.7% - 50.3%），与统计学的研究间的异质性显著（I2 = 99.5%；τ2 = 182.5；P＜ 。001）。Delphi法确定低血压、血清乳酸水平和血管加压药治疗作为变量测试队列研究。基于这3个变量单独或组合应用，产生6个病人组。SSC的数据库表明，调整风险后，与其它5组（单单血清乳酸水平大于2 mmol/L，或组合血压过低，血管升压类药物，和血清乳酸水平2 mmol/L或更低）相比，需要升压药才能维持平均血压在65mmHg水平或更高并且血清乳酸水平大于2 mmol/L的患者（18毫克/分升）液体复苏后有较高的死亡率（42.3% [ 95% CI，41.2% - 43.3% ]）。这些发现由UPMC和KPNC数据集验证。
结论和意义：基于一个共识的过程中使用的系统回顾、调查和队列研究的结果，脓毒症休克被定义为一类脓毒症，这类患者的基础循环、细胞和代谢异常，且有比单单脓毒症的患者有更高的死亡风险。成人脓毒症休克患者通过临床表现来确定——充分液体复苏后出现低血压，需要血管加压药维持平均血压65mmHg或更高并具有血清乳酸水平大于2 mmol/L。（文章详见--JAMA：脓毒症休克的新定义和临床评价标准）
【2】JAMA：第三次国际共识|脓毒症和脓毒性休克更新定义
脓毒症和脓毒性休克的定义上一次修订于2001年。目前在病理学(器官功能的变化、形态、细胞生物学、生物化学、免疫学、和循环系统)、治疗、脓毒症流行病学方面已经产生了长足的进步，表现出对更新定义的需求。
建议：脓毒症应定义为宿主对感染的特异性反应导致的威胁生命的器官功能障碍。在临床操作中，器官障碍可表现为序贯（脓毒症相关的）器官衰竭评分(SOFA)为2分或更高，住院死亡率超过10%。
脓毒性休克应定义为脓毒症的一个子集，是指极其严重的循环，细胞和代谢异常，与更高的死亡率相关。发生脓毒症休克的病人临床定义为：
需要使用血管升压药维持平均动脉压为65mmHg或更高；
血容量减少时血清乳酸水平大于2 mmol/L (>18 mg/dL)。（文章详见--JAMA：第三次国际共识|脓毒症和脓毒性休克更新定义）
【3】Anesthesiology：S1PR2可抑制巨噬细胞并损害宿主对脓毒症的防御能力
本研究通过对野生型或S1PR2-缺陷小鼠实施盲肠结扎穿孔术，或向小鼠气管内滴入大肠杆菌来诱导多微生物脓毒性小鼠模型。检测骨髓重建小鼠或巨噬细胞缺陷小鼠的S1PR2特异性细胞的抗菌能力，同时检测骨髓巨噬细胞中对S1PR2介导的吞噬作用反应的信号分子。此外本研究招募25位危重患者，探讨S1PR2表达水平及其与脓毒症严重程度的相关性。
基因缺失及S1PR2药物抑制剂都显著限制细菌学检测组织载菌量，减少肺损伤及提高患者生存率（基因缺失，S1PR2+/+ (0%) vs. S1PR2-/- (78.6%)，P＜0.001；药物抑制剂，载体(9.1%) vs. S1PR2拮抗剂(22.2%)，P＜0.05）。这种保护有益于增强S1PR2缺失巨噬细胞的吞噬作用（平均荧光强度，2035.2±202.1 vs. 407.8±71.6，P＜0.001）。巨噬细胞S1PR2的缺失抑制RhoA依赖细胞的收缩，并且促进信号通路依赖细胞外刺激的IQGAP1-Rac1依赖的“伪足”突起。对脓毒症患者来说，外周血单核细胞S1PR2水平的增加与脓毒症的严重程度成正相关（r= 0.845, P< 0.001）。
本研究表明：在小鼠脓毒症模型中，S1PR2缺失增强了巨噬细胞的抗菌清除能力并提高了小鼠的生存率，这有益于增强S1PR2缺失的巨噬细胞吞噬能力。针对S1PR2信号的靶向治疗也许可以为脓毒症的预防和/或治疗方法提供一个有前景的治疗途径。（文章详见--Anesthesiology：S1PR2可抑制巨噬细胞并损害宿主对脓毒症的防御能力）
【4】Am J Pathol：新研究为脓毒症的治疗奠定了基础
脓毒症是一种严重的感染并发症，且部分原因是由于缺乏有效的治疗，使得脓毒症成为导致世界上死亡及危重疾病发生的主要原因之一。而发表于American Journal of Pathology的一份研究报告提供来自小鼠和人类研究的证据，该研究表明，SHARPIN，一种参与炎症调节的蛋白，具有抗感染作用。这些研究发现可能会刺激新的败血症治疗方法的发展。
来自法兰克福大学药理及毒理学学院的药理学教授Liliana Schaefer解释道，“已知脓毒症可增强半胱天冬酶1的活性，并可促炎性白细胞介素1β和18的异常表达。SHARPIN可与半胱天冬酶1结合并抑制其活化。该研究表明，半胱天冬酶1 /SHARPIN相互作用或是对抗脓毒症的关键靶点，而且SHARPIN或许还参与了其他的炎症反应。”（文章详见--Am J Pathol：新研究为脓毒症的治疗奠定了基础）
【5】Nat Immunol：γ干扰素有望成为真菌感染脓毒症的潜在治疗手段
《自然—免疫学》在线报道了有关脓毒症患者的免疫系统是如何发生故障的新发现。该研究展示了一种让免疫系统瘫痪发生逆转的新方法——免疫系统瘫痪是脓毒症的后期表现症状
脓毒症通常是由细菌或真菌进入血液引起，通常在就医时产生并且往往致命。在感染后数小时里，免疫细胞会变得极度活跃，通常在数天后，免疫系统发生瘫痪，患者将无法抵抗其他感染。但是，科学家一直未弄清，在脓毒症后期，免疫反应中的白细胞到底发挥了什么作用。
Tom van der Poll、Mihai Netea等人分析了54人身体内白细胞的代谢变化，这54人中有33人为细菌所致脓毒症患者，13人为真菌所致脓毒症患者，剩下8名健康志愿者为对照组，这8人同意通过注射仅会导致流感短期症状产生的低剂量的方式经历轻微的脓毒症感染过程，等同于研究人员之前用于小鼠注射实验的水平。他们发现，细胞总的代谢活动急剧下降，导致了白细胞无法有效应对细菌或真菌感染导致的脓毒症。当患者的脓毒症治愈后，其身体免疫系统里的细胞的代谢活动恢复正常。研究人员通过用γ干扰素（一种由正常白细胞在健康状态下释放出的因子）治疗的方式，成功恢复了真菌感染导致的脓毒症患者体内白细胞的代谢活动和反应能力。
白细胞代谢过程中的这些明显的、可调整的变化或可成为有效治疗脓毒症这种重症的一个潜在标靶。（文章详见--Nat Immunol：γ干扰素有望成为真菌感染脓毒症的潜在治疗手段）
【6】Sciene：抗癌药喜树碱可能用于脓毒症的治疗
表在《科学》一项研究显示，一些抗癌药物喜树碱（Camptothecin）具有控制过度炎症的作用，或许能成为治疗脓毒症的药物。按照这个研究，我们可以开展更多相关研究，包括对许多慢性炎症相关疾病。
密歇根大学免疫病理学家Peter Ward认为，这一研究获得的治疗有效率结果十分令人激动。但是他希望知道这种治疗对其它类型的病原体感染是否同样有效。匹兹堡大学分子生物学家Murat Kaynar也对该研究表示乐观，但是他担心的是，过去许多很理想的动物实验结果无法在临床上获得验证。加州大学洛杉矶分校分子免疫学家Stephen Smale认为，虽然Ⅰ型拓扑异构酶不属于免疫系统特异性酶，但是这一研究提示应该对这种抑制剂的抗炎症效应进行更广泛探索。
喜树碱是Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂抗癌药物的一种，已经被美国FDA授权临床应用。Marazzi说他的小组正在与一家医药公司合作组织对喜树碱治疗脓毒症的临床研究（看人家这效率，一有苗头，医药公司（不是政府）马上就跑过来投入开展临床研究）。虽然这类药物剂量大时可导致出血和感染等问题，但是理论上脓毒症患者治疗只需要小剂量喜树碱，这种副作用几乎不会发生。Marazzi预测，这是一种挽救导致数百万患者死亡的潜在手段。（文章详见--Sciene：抗癌药喜树碱可能用于脓毒症的治疗）
【7】BMJ：探究脓毒症患者晚期死亡原因
研究旨在确定脓毒症患者晚期死亡是否主要是由于预先存在的并发症所致，还是由于脓毒症本身所致。
采用观察性研究设计，950名年龄≥65岁（1998-2010）脓毒症患者接受住院治疗，均有医疗保险。匹配了777名非住院成年患者，788名非脓毒症感染患者，504名急性无菌性炎症性疾病患者。主要研究结果为不同时间间隔的晚期（31天到2年）死亡率和死亡风险。
结果发现，非住院成年患者相比，脓毒症住院患者晚期死亡率绝对增加了22.1%(95% CI为 17.5%-26.7%) ；与非脓毒症感染患者相比，则晚期死亡率绝对增加了10.4% (5.4%-15.4%) ；与急性无菌性炎症性疾病相比，则晚期死亡率绝对增加16.2%了(10.2%-22.2%) 。至少2年脓毒症住院患者的晚期死亡率高于非住院成人患者。
总而言之，五分之一的存活脓毒症患者晚期死亡的原因并不能由患病之前的健康状况解释。（文章详见--BMJ：探究脓毒症患者晚期死亡原因）
【8】Chest：治疗脓毒症期间房颤——β受体阻滞剂优于CCBs
脓毒症期间发生房颤（AF），会增加房颤的发病率和死亡率，但在脓毒症期间有针对性的治疗AF心率和节律的实践模式和结果目前还不清楚。
该项回顾性队列研究的数据来自于约20％的美国医院。研究人员确定了脓毒症期间IV级AF治疗的相关因素（β受体阻滞剂[BBs]、钙通道阻滞剂[CCBs]、地高辛或胺碘酮）。研究人员使用倾向得分匹配和工具变量的方法来比较不同治疗房颤方法之间的死亡率。
在39693例脓毒症期间发生房颤的患者中，平均年龄为77±11岁，49％为女性，76％是白人。在脓毒症期间CCBs的是最常见治疗AF的初始治疗方法（14202例[36％]），随后使用BBs（11290[28％]）、地高辛（7937[20％]）、和胺碘酮（6264[16％]）。根据地理位置，医院教学现状，以及医师的专业特点，AF的初始治疗方案的选择也有差异。在倾向匹配分析中，与CCBs，（n=18,720；相对危险度[RR]，0.92；95％Cl，0.86-0.97）、地高辛（n=13,994；RR，0.79；95 ％Cl，0.75-0.85），胺碘酮（n=5,378；RR，0.64；95％Cl，0.61-0.69）相比，BBs可降低住院死亡率。工具变量分析显示了相似的结果（校正后的RR五分之一 VS 医院BB使用率五分之一，0.67；95％Cl，0.58-0.79）。在新发的或预先存在的AF、心脏衰竭、升压药依赖性休克，或高血压的亚组中，结果是相似。
在脓毒症期间，尽管CCBs是最常用的治疗AF的静脉药物，但在所有的亚组分析中，BBs都体现出了较好的临床结果。该研究结果为比较脓毒症期间AF心率和节律针对性治疗方法效果比较的临床试验提供了理论基础。（文章详见--Chest：治疗脓毒症期间房颤——β受体阻滞剂优于CCBs）
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