肺癌脑膜转移癌的诊断及治疗

脑膜转移癌(leptomeningeal metastases,LM)是晚期肺癌中进展迅速、预后差的常见并发症。脑膜转移癌临床诊断率低，治疗手段有限，疗效差，自然生存时间短。

脑膜转移癌是累及软脑膜、蛛网膜及蛛网膜下腔的弥漫性或局限性癌转移，确诊依靠磁共振检查和脑脊液细胞学。

目前，NSCLC脑膜转移治疗主要有全身治疗，包括分子靶向治疗和免疫治疗，以及局部治疗，如鞘内注射、局部放疗等。

本文整理了肺癌脑膜转移癌的诊断及治疗，一起来了解下吧！

肺癌脑膜转移癌的诊断

肺癌脑膜转移癌的诊断依据在肺癌确诊基础之上，基于临床表现、影像学检查、脑脊液细胞学检测进行诊断，脑脊液基因检测可以辅助诊断。

临床表现和影像学检查

临床表现上，由于肿瘤细胞在软脑膜中的播散，导致脑脊液循环受阻，因而产生颅内压增高以及大脑/脑膜损害等相应表现，但是表现并不特异，如：头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、听力损失和神经认知障碍等。

影像学方面，有研究表示磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)对脑膜转移癌的敏感性为70%-87%，特异性为75%-94%，增强MRI可以提高对主要或仅表现为累及颅神经的脑膜转移癌的敏感性，其特征性表现为脑膜强化。但在目前具有脑膜转移症状阳性的患者中，影像学阳性率不足20%，并且值得关注的是，脑膜转移癌影像学一经确诊提示预后极差。

脑脊液细胞学

脑脊液细胞学检查是脑膜转移癌诊断的金标准，但是初始临床症状及影像诊断为脑膜转移癌的患者，通过腰椎穿刺行脑脊液细胞病理学检测阳性率并不高，检索相关文献回显示目前临床首次检查阳性率不超过45%，连续多次腰椎穿刺检查可以提高脑脊液阳性率，但是不超过80%。

对于提高脑脊液细胞学阳性率，目前认为脑脊液样本量是影响细胞病理学检测的重要因素，应提取至少5mL-8 mL脑脊液进行细胞学分析；脑脊液中的蛋白在离体后会迅速降解，离体后应立即进行脑脊液标本固定；可以采用腰椎穿刺或者Ommaya囊获取脑脊液标本；对初始细胞学为阴性的标本需要连续多次动态检查同时辅助脑脊液生化及基因检测，通过以上相关手段可以辅助提高脑膜转移癌的诊断。

脑脊液薄层液基细胞学

薄层液基细胞学(liquid-based cytology,LBC)技术已在大多数检测细胞学标本中广泛使用。据报道，它具有更高的细胞回收率和更好的细胞保存作用。此外，已经证明LBC玻片中的细胞表达比细胞离心涂片制剂中更明显，并且LBC与细胞离心涂片法在检测异常细胞方面具有较好的敏感性和特异性。

脑脊液免疫细胞化学

免疫细胞化学是肿瘤患者细胞学辅助检查的方法之一。脑脊液细胞形态学的完整性和可视化质量是检测的重要因素。体液中的细胞在体外往往会快速降解并失去免疫反应性，对于脑脊液的低张环境来说也是如此，因此快速固定和相应的处理尤为重要。最常见的固定剂是使用100%甲醇或4%缓冲多聚甲醛，这种固定制剂在冷藏时通常能保持几天的免疫反应性，但是长期储存(数周或数月)可能会将免疫反应削弱。

脑脊液基因检测

由于脑膜转移癌脑脊液细胞学诊断敏感性尚待完善，“液体活检”也成为目前研究的热门话题。脑膜转移癌患者脑脊液中富含肿瘤细胞、核酸及蛋白，是目前脑膜转移癌诊断的最佳“液体活检”样本，可以进行诸如游离的循环肿瘤DNA(cell free DNA,cfDNA)、循环肿瘤细胞、外泌体等相关检测。研究表明，驱动基因阳性肺癌脑膜转移癌患者进行连续动态细胞学及基因组学检测可以有效地预测肿瘤进化谱，研究脑膜转移癌发生机制、耐药机制并对治疗判断预后有明确的指导意义。

肺癌脑膜转移癌的治疗

局部放疗

全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)和脊髓病灶局部放疗是目前治疗LM的主要放疗策略，主要用于缓解神经系统相关症状。WBRT是否改善LM预后仍有争议。

早在2012年，一项纳入126例NSCLC脑膜转移患者的回顾性研究报道，WBRT组和无WBRT组之间的生存期无显著差异(P=0.84)。

近年来，Zhou等回顾性分析了EGFR突变状态对WBRT疗效的影响，共纳入80例接受WBRT的NSCLC脑膜转移患者，结果发现EFGR突变组较EGFR野生型组的OS更长(12.6个月vs5.4个月，P<0.001)；多因素分析显示WBRT是EGFR野生型LM患者预后良好的独立预测指标之一。

但是，EGFR突变组患者的生存获益是来自靶向治疗还是WBRT并未明确。针对此，另一项回顾性研究叫进行了探索并发现，全脑放疗并不能改善EGFR突变NSCLC脑膜转移患者的预后。WBRT在LM治疗中的角色仍需要更多临床数据来确定。

免疫治疗

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已成为一线治疗的标准方案。既往研究叫显示ICls对部分脑转移患者有一定疗效，但对LM患者的疗效尚不明确。

目前免疫检查点抑制剂普遍存在免疫治疗效率低的应用瓶颈。NSCLC对程序性死亡受体(programmed celldeath protein,PD-1)/细胞程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)免疫抑制剂的应答率为20%左右，但一旦应答，可获得高质量且持久的疾病缓解。

全身化疗及鞘内注射化疗

全身化疗是未发现基因突变NSCLC脑膜转移患者的首选治疗方案，因为全身化疗已被证明是脑膜转移患者预后良好的预测因子之一。虽然目前缺少标准的化疗方案，但是培美曲塞作为肺腺癌的一线化疗药物，不良反应少且具有较高的敏感性，已成为NSCLC脑膜转移患者的首选化疗药物。已有试验表明，培美曲塞联合贝伐单抗具有良好的效果。但NSCLC常用的其他化疗药物对脑膜转移治疗的疗效仍鲜有报道，需要进一步的临床试验进行完善。

鞘内注射化疗被认为是最直接而有效的治疗方法，很多研究已经表明未行鞘内注射化疗是该病不良预后的因素。一项关于NSCLC脑膜转移鞘内注射治疗的荟萃分析证实了鞘内化疗是脑膜转移的重要治疗方案，鞘内注射可评估的细胞学、临床及影像学反应率分别为55%(53%～60%，n=49)，64%(53%~79%,n=58)，53%(n=32)，中位生存时间为6.0个月(95%CI5.2～6.8个月)。

鞘内注射有效的原因可能包括药物不需要通过血脑脊液屏障；脑脊液体积明显小于血浆，小剂量药物即可实现较高的脑脊液浓度；全身毒性较小等。目前常用的经典鞘内注射药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻哌啶等。然而多项研究显示，甲氨蝶呤等经典鞘内注射药物多为参考血液肿瘤脑膜转移治疗方案，对肺癌细胞仅中度敏感，临床症状缓解不佳，毒性反应重，中位生存期未见明显延长。

现已有临床试验研究选用更敏感的化疗药进行鞘内注射，如培美曲塞、吉西他滨。鞘内注射培美曲塞治疗NSCLC脑膜转移的相关I期临床研究在国内已经开展，初步结果显示其对晚期多线治疗后的NSCLC脑膜转移患者有较好的疗效，且神经毒反应较轻，表明培美曲塞鞘内注射是一种有效的治疗方案，打破了传统化疗药物鞘内注射不良反应大的观点。

分子靶向治疗

EGFR-TKI

对于具有EGFR突变的LM，国内外指南均推荐优选EGFR-TKI治疗。第一、二代EGFR-TKI大多数是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，颅内药物浓度较低，疗效有限，临床上尝试采用高剂量、联合治疗策略以提高疗效。

第一代EGFR-TKI中，厄洛替尼具有更高的脑脊液浓度。LOGIK1101研究纳入17例EGFR突变型和4例EGFR野生型LM患者接受厄洛替尼治疗，结果显示EGFR突变组疗效获益更显著，但中位无疾病进展生存期(pro-gression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival，OS)仅2.7个月和4.0个月。一项回顾性研究表明高剂量厄洛替尼(200mg qd或300mg qod或300～450mg q3d)较标准剂量不能延长OS(6.2个月vs 5.9个月，P=0.94)。个案报道，厄洛替尼联合尼妥珠单抗用于阿法替尼或吉非替尼耐药伴LM的NSCLC患者，疗效显著，为LM治疗提供了新思路。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI，既往研究已证实其无明确颅内病灶治疗优势。虽然其脑脊液穿透率及中枢病灶缓解率与一代TKI相比无显著差异，但许多个案报道显示阿法替尼对于伴EGFR罕见突变以及复合突变的LM有良好疗效。

新二代EGFR-TKI达克替尼在BR.26和ARCHER系列研究中未分析对颅内病灶疗效。一项达克替尼真实世界研究中，纳入32例脑转移伴EGFR突变NSCLC患者，达克替尼表现出强大的颅内疗效，颅内客观缓解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease controlrate,DCR)高达87.5%和100%。2020年世界肺癌大会(world conference on lung cancer,WCLC)上，Chen等首次报道1例肺腺癌伴EGFR L858R+L718Q突变的患者，在奥希替尼耐药并出现脑膜转移后接受达克替尼治疗，颅内症状快速得到控制，且PFS达5个月以上。表明达克替尼是LM的潜在治疗选择，期待后续大样本量临床研究验证。

第三代EGFR-TKI的血脑屏障穿透能力显著增强，并可高效抑制T790M耐药突变。奥希替尼是目前EGFR突变阳性NSCLC伴LM患者的首选三代TKI。研究表明，无论是否存在T790M突变，奥希替尼对LM患者均有良好颅内疗效。治疗LM的奥希替尼最佳剂量尚未明确。

Zorifertinib(AZD3759)是专门为颅内转移灶设计研发的EGFR-TKI新药，血脑屏障穿透率更高、颅内药物浓度更高。2017年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议上报道了Zorifertinib的I期临床研究初步结果，在剂量扩增阶段共纳入38例脑/脑膜转移NSCLC患者，总体颅内ORR达63%；Zorifertinib300mg组治疗复发性LM患者ORR达40%(4/10)，DCR达80%(8/10)，其中1例LM患者达到完全缓解(CR)。目前该药的Ⅱ/Ⅲ期临床试验(EVEREST研究)仍在进行，期待未来能获得更多数据。

伏美替尼是国产第三代EGFR-TKI。伏美替尼及其代谢产物AST5902均具有较高的血脑屏障穿透率，可产生持续颅内缓解。一项多中心、单臂的Ⅱb期临床研究探索了伏美替尼二线治疗T790M阳性NSCLC的疗效，共入组220例患者，其中脑转移和脑膜转移患者分别占45%和15%，最终数据显示伏美替尼(80mg)具有良好的颅内病灶控制力，颅内ORR达66%，颅内DCR高达100%。I-Ⅱ期剂量扩展研究数据显示，加倍剂量伏美替尼(160mg)较标准剂量(80mg)治疗T790M阳性LM的颅内ORR更高。伏美替尼可能成为治疗LM的新选择。

ALK-TKI

间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是NSCLC另一个重要驱动基因，约10.3%的ALK阳性NSCLC患者会出现LM。除第一代ALK-TKI克唑替尼，二代阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼以及三代劳拉替尼均已证明可有效控制颅内转移灶。其中，阿来替尼不是血脑屏障外排蛋白P糖蛋白的底物，颅内渗透性最高。

有研究报道，血脑屏障外排的ALK-TKIs中可检测到克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，而并未监测到阿来替尼。阿来替尼无论用于一线还是二线均具有强大的颅内病灶控制力。

目前布加替尼和劳拉替尼治疗LM多为案例报道。Gaye等报道，布加替尼三线治疗克唑替尼及塞瑞替尼耐药的NSCLC脑膜转移患者的PFS达14个月以上。Nakashima等报道，1例接受过阿来替尼及布加替尼治疗的ALK阳性肺腺癌患者在病情进展出现LM后，三线应用劳拉替尼的PFS在8个月以上。劳拉替尼同时也是一种强效的ROS-1抑制剂。Facchinetti报道，1例ROS-1阳性肺腺癌患者在恩曲替尼耐药后出现致命性LM，换用劳拉替尼后CNS症状和影像学明显缓解，PFS在9个月以上。

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