Car-T治疗实体肉瘤：细胞存活超过六周且无明显毒性反应

【新闻事件】ASCO四月的快报上报道了Car-T 细胞治疗实体瘤的一个临床结果。这个由Baylor医学院Nabil Ahmed医生主导的临床实验共招募了17位复发的Her-2阳性肉瘤病人。Car-T细胞是针对Her-2设计。给药从10⁴细胞/每平方米体表面积的起始剂量开始一直升到10⁸细胞/每平方米体表面积，没有发现显着的药物毒性。在所检测的9位患者中有7位病人血液中检测到Car-T细胞存活超过六周的证据，这9位病人的给药剂量都大于10⁶细胞/每平方米体表面积。这些病人在接受Car-T疗法时均未接受其他疗法，中位总存活期为10个月，其中一位病人观察到肿瘤超过90%坏死的临床表现。

【药源解析】目前肿瘤免疫治疗的最热门话题无外是抗PD1/PDL-1抗体和Car-T细胞了。前者已经在黑色素瘤和非小细胞肺癌领域获得FDA认可；Car-T细胞在治疗急性淋巴细胞白血病领域取得了前所未有的疗效，获得FDA的上市许可应该是在不远的将来。Car-T治疗血液性癌症的前景普遍看好，因为血液性肿瘤的靶点好（CD19、CDCD30、CD33），这些药靶已经在抗体制药上取得了成功。在Car-T CD19治疗急性淋巴细胞白血病的领域，无疑宾西法尼亚大学Car-T细胞先驱Carl June医生领导的团队居领先地位，而Car-T 细胞治疗实体肿瘤依然还在摸索阶段。在实体肿瘤的药靶上，Her-2、EGFR、VEGGR-2是比较公认的选择，因为抗体药和小分子药均在这几个分子靶标上取得了成功。其他靶标有CEA、Mesothelin、GD2等。在Car-T细胞治疗实体肿瘤的进展中，目前还只是考虑安全性和Car-T 细胞的给药周期与剂量。两年前Carl  June医生发表了两例用Car-T细胞针对Mesothelin治疗实体瘤的临床实验报道，主要是安全性和Car-T 细胞的药代动力学实验。这两个患者不仅安全，而且Car-T细胞一次静脉给药，基本上在两三个月都能测到Car-T细胞的存活证据。

以上的靶向Her-2的Car-T细胞治疗Her-2 阳性肉瘤的临床实验虽然样本量较小，病人总数只有17例，但所有受试者基本安全。Car-T细胞存留期超过六周，虽然有效性还远不到可以评估的地步，但是安全性结果还是鼓舞人心的。在Car-T细胞的开发过程中，安全性问题几乎让这疗法胎死腹中。早期的安全性有超敏反应，这种反应若不能及时应对则是可以致命的。FDA一度也因此中止了Car-T细胞的临床实验。

除了超敏反应，白细胞介素风暴症“Cytokines release storm”是Car-T细胞疗法的第二个安全性问题，在第一位经由Car-T CD-19疗法治疗成功的儿童身上，一度白细胞介素六（Interleukin -6）的血液浓度1000倍于正常值，病人高烧不退，幸好Carl June医生知道有一个抗Interleukin -6抗体，用过之后高烧控制，否则这个实验恐怕又会被FDA喊停。

在新药开发上，安全性是第一道坎，所以这个报道是令人鼓舞的。至于有效性，尚难评估，一是样本量太小，二是那例发现肿瘤坏死的病例尚无Car-T细胞在肿瘤内浸润的资料。Car-T细胞治疗实体瘤还有许多的坎，比如药靶，比如Car-T细胞进入肿瘤的量等。不过，基本安全的报道总算让一些致力于Car-T 细胞治疗实体瘤的研发者和公司松了一口气。万事开头难，过了安全性这一关，后面的路就能继续走下去。

Car-T 细胞疗法治疗血液肿瘤已经是过了“Proof of concept”阶段，而在治疗实体瘤上还是刚刚起步。宾西发尼亚大学的Carl  June 医生是先驱也是领先者。目前这个领域还算较新，主要的大学和研究院为宾西发尼亚大学宾、Baylor医学院、NCI、Sloan Kettering memory Cancer Center、MD Anderson Cancer Center和西亚图的华盛顿大学。中国的301医院也起步不晚。虽然Car-T 细胞疗法治疗血液性肿瘤已传捷报，而治疗实体瘤则是抗癌的主战场，一个八仙过海各显神通的格局值得期待，无论谁率先冲线，对千千万万实体肿瘤患者来说都是福音。