停经 3 月余，阴道不规则流血近 1 月

患者， 26 岁，因停经 3 月余，阴道不规则流血近 1 月，于 2016 年 3 月 1 日我院门诊就诊。患者 14 岁初 潮，之后长期月经稀发，经期 6～8 天，周期 45 天至半 年不等，量中等，否认痛经。末次月经 2015 年 11 月 22 日，量如常， 6 天干净。生育史: G0P0，未婚，有性生 活。母亲有糖尿病史 11 年。患者自诉 8 年前即被确 诊为多囊卵巢综合征( polycystic ovarian syndrome， PCOS) ，但始终未正规治疗，偶尔服用黄体酮控制月 经周期，曾多次出现月经淋漓不净症状。近几年体质 量增加明显。2016 年 2 月初开始阴道不规则流血，量 少于正常经量，自行服用氨甲环酸、中药等止血效果 欠佳，遂就诊。无明显腹痛、恶心、纳差等不适，偶有头 晕。门诊查体: T 36. 5℃， P 72 /min，R 15 /min， BP 122/77 mmHg，身高 160 cm，体质量 82 kg，腹围 98 cm，臀围 108 cm。轻微贫血貌，上唇、前臂及小腿 汗毛浓密，心肺无特殊，腹软，无压痛; 阴道畅，少量积 血;宫颈光滑，无触血，举摆痛( －) ; 子宫前位，正常大 小，质软，无压痛;双附件区未及异常。 门诊辅助检查( 3 月 1 日) 示: 尿 hCG( －) ; 阴道 B 超检查:子宫前位，大小 52 mm×54 mm×49 mm，内膜 19 mm，回声欠均匀。左侧卵巢 29 mm × 33 mm × 36 mm，右侧卵巢 26 mm×29 mm×31 mm，双侧卵巢均 有 12 个以上 2～9 mm 卵泡。血常规: WBC 7. 1×109 / L， N 0. 767， RBC 3. 28×1012 /L， Hb 86 g/L， PLT 275× 109 /L;凝血功能:凝血酶原时间( PT) 14. 5 秒，活化部 分凝血活酶时间( APTT) 35. 4 秒;肝肾功能正常;性激 素: 黄体生成激素( LH) 22. 78 U/L，卵泡刺激素 ( FSH) 6. 33 U/L，催乳激素( PRL) 1. 13 nmol/L，雌二 醇( E2) 89. 9 pmol/L，睾酮( T) 3. 23 nmol/L，性激素结 合球蛋白( SHBG) 11. 2 nmol/L，硫酸脱氢表雄酮 ( DHEA) 3. 8 μmol/L;甲状腺激素: T3 2. 1 nmol/L， T4 115 nmol/L，促甲状腺激素( TSH) 1. 27 mU/L; 葡萄糖 耐量试验( OGTT) ( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小时) : 5. 3 mmol/L、 10. 1 mmol/L、 9. 1 mmol/L、 8. 1 mmol/L、 6. 0 mmol/L;胰岛素释放实验( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小时) : 24. 6 mU/L、 37. 4 mU/L、 73. 3 mU/L、 146. 6 mU/L、 137. 6 mU/L;甘 油三酯 ( TG) 2. 5 mmol/L，血清总胆固醇 ( TC) 5. 18 mmol/L，抗苗勒管激素( AMH) 11. 1 ng/ml。 患者在我院门诊于次日( 3 月 2 日) 行分段诊刮 术，病理检查提示子宫内膜局部呈不典型增生。患者 要求保留生育功能，现就本病例的诊断治疗方案的制 定提请讨论。

包州州( 妇科住院医师) : 该患者病史特点: ①26 岁，因停经 3 月余，阴道不规则流血近 1 月就诊; ②自 初潮后长期月经稀发，周期 45 天至半年不等，曾被诊 断为 PCOS; ③母亲有糖尿病史 11 年; 未婚，有性生活 且有生育要求; ④查体: 轻微贫血貌，体型肥胖，体质 量指数( BMI) 32. 0 kg/m2，腰围 98 cm，腰臀比 0. 91， 有明显多毛表现; ⑤辅助检查: 阴道 B 超检查提示双 侧卵巢多囊表现，且内膜明显增厚伴不均匀; 血 Hb 86 g/L， LH/FSH＞3， T 3. 23 nmol/L， SHBG 11. 2 nmol/L， 血糖( 2小时) 8. 1 mmol/L，胰岛素释放实验( 0、 0. 5、 1、 2、3 小 时): 24. 6 mU/L、37. 4 mU/L、73. 3 mU/L、 146. 6 mU/L、137. 6 mU/L; TG 2. 5 mmol/L，TC 5. 18 mmol/L， AMH 11. 1 ng/ml; ⑥诊刮病理检查提示 子宫内膜局部呈不典型增生。综合以上病史特点，该 患者目前可诊断为: ①多囊卵巢综合征; ②子宫内膜 不典型增生; ③代谢综合征; ④中度贫血。 顾卓伟( 妇科内分泌科主治医师) : 该患者目前的 诊断基本明确，应该是由于多年 PCOS 病史加上由此 引发的代谢综合征，始终未规范治疗，导致子宫内膜 长期受到雌激素刺激同时缺乏孕酮拮抗，造成子宫内 膜增生直至病变( 子宫内膜不典型增生) 。2014 年世 界卫生组织( WHO) 最新版分类中将子宫内膜病变分 类简化为两种，即子宫内膜增生不伴不典型性、子宫 内膜不典型增生或子宫内膜上皮内瘤变，并指出后者 合并子宫内膜癌的风险高达 25% ～59%，一般建议以 手术治疗为主( 即子宫切除术) ，但若患者有生育要求，可在病理学监测下使用大剂量孕激素尝试保守治 疗，但一定要严格掌握指征。2017 年美国国立综合癌 症网络( NCCN) 指南明确指出，保守治疗仅适用于高 分化、Ⅰa 期、无肌层浸润的子宫内膜样腺癌或子宫内 膜不典型增生要求保留生育功能的年轻患者。本例 患者即属于这种情况。 针对 PCOS 合并子宫内膜病变患者，有学者提出 以口服避孕药( oral contraceptive， OC) 为主的治疗方 案。除了本身降雄激素的作用外， OC 通过孕激素对 子宫内膜产生作用，抑制腺体增生，诱导内膜产生蜕 膜反应，长期使用可致内膜萎缩。由于孕激素必须在 雌激素的共同作用下才能发挥保护子宫内膜的功能， 而 OC 中含有的少量雌激素可能促进孕激素受体的合 成，放大了孕激素的治疗作用，使 OC 中的孕激素得以 发挥其转化内膜作用。虽然目前已经报道的研究结果 提示 OC 的治疗效果非常满意，但由于病例数较少，这 一治疗方案还有待进一步观察，但确实为临床医生处理 PCOS 合并子宫内膜病变的患者提供了一种新的思路。 高华( 妇科内分泌科副主任医师) : 孕激素对子宫 内膜生长有调节作用，通过激活孕激素受体抵抗雌激 素，促使子宫内膜细胞萎缩，从而产生治疗作用。目 前广泛应用的孕激素类药物包括口服孕激素和左炔 诺孕酮宫内缓释系统( LNGIUS) 。 常见的口服孕激素包括醋酸甲羟孕酮( MPA) 和 醋酸甲地孕酮( MA) ，两者孰优孰劣目前尚存争议，但 治疗方案均以大剂量为主、个体化给药，治疗过程中 需注意预防肝功能损伤及血栓形成等副反应，尤其是 在 PCOS 患者中，合并肥胖、非酒精性脂肪肝等比例较 高，更应警惕上述副反应的发生。常用剂量: MPA 每 日 250～600 mg， MA 每日 160 ～ 320 mg。在治疗效果 差或复发时，适当增加孕激素治疗剂量可能有更好的 结局。 近年来 LNGIUS 已被证实对子宫内膜不典型增 生及早期子宫内膜癌的疗效显著，这可能是由于该系 统能够直接作用在子宫内膜，有效调节内膜局部孕酮 水平并影响病灶中的雌激素受体，使得内膜腺体萎 缩，致使病灶萎缩退化。此外，它并不增加患者的血 脂和体质量，还能改善患者代谢异常状态，但由于炔 诺孕酮具有雄性化作用，增加了 PCOS 伴子宫内膜疾 病患者高雄激素血症的风险。 除了以上提到的孕激素及 OC，还有其他一些药 物也有可能对治疗 PCOS 合并子宫内膜病变的患者有 效: ①芳香化酶抑制剂: 如来曲唑，可阻断芳香化酶催 化体内睾酮或雄烯二酮转化为雌酮及雌二醇的途径， 从而降低内源性雌激素浓度。②小檗碱: 又名黄连 素，是从黄连、黄柏等中药中提取的化合物。以往临床上主要用于清热解毒，抗菌消炎，近年来研究发现 它还具有抗癌活性，抑制子宫内膜癌转移，并改善高 血脂、胰岛素抵抗( insulinresistance， IR) 等代谢异常。 ③米非司酮:属于孕激素拮抗剂，通过调节内膜的雌、 孕激素受体，引发黄体溶解而扰乱子宫内膜完整性， 并发挥抗孕激素作用，抑制内膜增生。④阿司匹林: 与肥胖相关的慢性炎症是子宫内膜病变的重要机制 之一，阿司匹林已被证实是可降低子宫内膜病变风险 的潜在药物。 PCOS 合并子宫内膜病变患者的妊娠结局与代谢 紊乱控制情况、有无助孕等因素有关。合并高雄激素 血症、肥胖、 IR 或糖尿病等情况时，妊娠率及妊娠结局 均较差。孕激素治疗后完全缓解病例的复发率高达 40%，故尽早妊娠是最佳选择。辅助生殖技术可显著 提高该类患者保守治疗后的妊娠率。对于本例患者， 应建议孕激素治疗的同时，通过药物结合生活方式调 整，减轻体质量，改善代谢紊乱状态，并在内膜转化后 尽快促孕治疗。 狄文( 妇产科主任医师) :该患者目前符合保守治 疗指征，可考虑使用大剂量孕激素治疗以转化内膜。 但需要注意的是，该患者 PCOS 病史多年，合并有肥 胖、高脂血症、 IR、糖耐量受损等代谢紊乱症状，这些 因素既是子宫内膜病变重要的发病机制，也直接影响 孕激素转化内膜的治疗效果。子宫内膜是胰岛素的 靶器官之一， IR 及高胰岛素血症可通过多种机制刺激 子宫内膜增生。因此，在对这类患者的治疗过程中， 一定要重视对代谢紊乱的治疗，主要包括增加有氧运 动、调整饮食结构等生活方式的改变和药物治疗，其 中二甲双胍是最常用也是具有代表性的药物，它的作 用主要包括: ①改善年轻子宫内膜病变患者的 IR、肥 胖等情况; ②预防由于大剂量孕激素引起的体质量增 加; ③增加孕激素敏感性; ④促进 PCOS 患者排卵，提 高妊娠率。本例患者应考虑在孕激素治疗的同时使用 二甲双胍，提升治疗效果，并为今后的备孕做好预处理。 PCOS 合并子宫内膜病变患者保守治疗的疗效评 估也很重要。虽然评估时间、评估方法、药物治疗时 间、手术时机等目前尚无统一标准，但比较认可的观 点包括: ①因子宫内膜细胞至少在孕激素作用 10 周 后才能起效，因此至少每 3 个月评估一次疗效。②宫 腔镜能直视内膜情况，敏感度及特异度高，漏诊率低， 建议首选。③针对治疗有效者，孕激素治疗持续时间 建议至少 6～9 个月，即使治疗 3 个月时病变已消失， 也建议巩固用药至连续 2 次诊刮病理检查呈阴性。 ④针对治疗 9 个月仍无效者建议手术治疗。2017 年 NCCN 指南中对于手术治疗的时机阐述如下: ①完成 生育后; ②子宫内膜活检病理检查提示病情进展;③经过 6～9 个月的孕激素治疗病灶仍存在; ④对于复发时 尚未完成生育者，部分患者经再次保守治疗后病灶可 消退，故对该类患者需再次评估，无病变进展者可继 续保守治疗。 综上，该患者目前诊断为: ①多囊卵巢综合征; ② 子宫内膜不典型增生; ③代谢综合征; ④中度贫血。 下一步处理意见:考虑患者年龄、生育意愿、内分泌代 谢水平等情况，建议①醋酸甲地孕酮( MA) 每日 160 mg，连续口服3 个月; ②二甲双胍每日1500 mg 连 续口服; ③调整生活方式，增加有氧运动，优化饮食结 构; ④补充铁剂纠正贫血; ⑤治疗 3 个月后宫腔镜检 查，了解内膜转化情况，条件允许后尽快促孕。如未 婚或暂时无生育需求，需嘱患者定期随访及评估子宫 内膜情况，并长期使用孕激素保护子宫内膜，同时纠 正内分泌代谢异常症状。

3 后 记

患者于 2016 年 3 月 9 日开始口服甲地孕酮每日 160 mg、二甲双胍每日 1500 mg，铁剂纠正贫血，连续治疗 3 个月，并督促患者调整生活方式，饮食清淡，增 加有氧运动。期间未行经。6 月 8 日复诊时体质量 76. 3 kg，腹围93 cm，臀围104 cm。B 超检查提示子宫 内膜 5. 8 mm，回声均匀，双卵巢未见异常。肝肾功能 正常;血常规 Hb 112 g/L;性激素: T 2. 67 nmol/L; OGTT( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小时) : 5. 1 mmol/L、 7. 1 mmol/L、 8. 1 mmol/L、 6. 6 mmol/L、 5. 8 mmol/L;胰岛素释放实验 ( 0、 0. 5、 1、 2、 3 小时) : 13. 9 mmol/L、 44. 4 mmol/L、 93. 9 mmol/L、101. 2 mmol/L、67. 8 mmol/L; TG 2. 1 mmol/L， TC 5. 09 mmol/L。于次日行宫腔镜检查 并刮取内膜送检，病理报告提示为正常子宫内膜。继 续原治疗方案 3 个月后再次行宫腔镜检查，病理结果 仍为正常子宫内膜。由于患者未婚，短期内无生育要 求，结合其 PCOS、代谢综合征等疾病，与患者反复沟 通后，予短效口服避孕药加二甲双胍作为长期治疗方 案，并严密监测子宫内膜厚度，于2017 年3 月及12 月 两次宫腔镜复查，病理报告均提示阴性。目前患者仍 在随访中。

原始出处：

顾卓伟，狄 文，停经 3 月余，阴道不规则流血近 1 月[J],实用妇产科杂志，2018,34（8）：580-582.