童南伟：糖尿病领域重要的临床进展
2012-05-24 段梦 四川大学华西医院
前言：在过去的2011年，国际糖尿病联盟(IDF)、美国内分泌医师协会(AACE)、中华医学会糖尿病学分会及内分泌学分会等组织，针对糖尿病的临床诊治、实验室检测及并发症的治疗等颁布了一些指南和共识；关于中国人糖尿病血管病变特点及糖尿病死因方面也有心得研究发布；同时，对于几种降糖药物的安全性问题，美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药品管理委员会(EMEA)也发布了声明。这些对于规范
前言：在过去的2011年，国际糖尿病联盟(IDF)、美国内分泌医师协会(AACE)、中华医学会糖尿病学分会及内分泌学分会等组织，针对糖尿病的临床诊治、实验室检测及并发症的治疗等颁布了一些指南和共识；关于中国人糖尿病血管病变特点及糖尿病死因方面也有心得研究发布；同时，对于几种降糖药物的安全性问题，美国食品与药品管理局(FDA)和欧洲药品管理委员会(EMEA)也发布了声明。这些对于规范临床诊治及用药有重要意义。以下是四川大学华西医院内分泌代谢科童南伟主任和吕庆国医生对2011年糖尿病重要临床进展的回顾和梳理。
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童南伟：现任四川大学华西医院大内科副主任。医学博士，博士生导师。曾在美国哈佛大学JOSLIN糖尿病中心、美国耶鲁大学以及美国Johns Hopkins医院短期访问及学习和培训。中华医学会内分泌学会糖尿病学组组长、肥胖学组副组长；中华医学会内分泌学会常委。 |
糖尿病是内分泌代谢领域研究最活跃的部分，基础及临床研究涉及的内容繁多。限于篇幅及实用性考虑，本文突出介绍近一年来糖尿病重要的临床进展，特别是较权威的指南和共识。
一、减重手术治疗肥胖伴2型糖尿病的立场声明及专家共识
2011年3月国际糖尿病联盟(IDF)网上颁布了减重手术治疗肥胖伴2型糖尿病的立场声明。声明表示，已有越来越多的证据证实，肥胖2型糖尿病患者的健康状态，包括血糖控制和其他肥胖相关的合并症，可在减重手术之后明显得到改善。2型糖尿病手术应考虑体重指数、种族、与体重相关的合并症、体重变化轨迹、糖尿病及其共患病对于最佳药物治疗的反应，需要由专家团队进行正确、广泛的多学科评估及患者教育，术后应建立长期随访机制，便于监测短期和长期结果。减重手术是药物治疗未达标，尤其是伴有其他合并症的肥胖伴2型糖尿病的恰当治疗。手术的适应人群为：体重指数≥35 kg/m2(亚洲人为32.5 kg/m2)的2型糖尿病患者，对于体重指数在30~35 kg/m2(亚洲人为27.5~32.5 kg/m2)之间的患者，若经过合适的药物治疗未能达标，尤其是在伴有其他主要的心血管疾病的危险因素时，也可以考虑手术治疗。
中华医学会糖尿病学分会颁布的2010年版《中国2型糖尿病防治指南》中也将手术作为2型糖尿病治疗的一种方式。其适应证为：(1)体重指数≥35kg/m2伴2型糖尿病;(2)体重指数32~34.9 kg/m2，伴2型糖尿病，经过口服药物联合胰岛素治疗6个月以上HbA1c≥7%;(3)年龄在18～60岁之间;(4)2型糖尿病病程≤5年;胰岛自身免疫性抗体测定阴性;(5)C肽水平不低于0.3 mg/L;(6)无其他手术的禁忌证。与IDF的声明相比，该指南体重指数要求更高、更细，可操作性更强。
中华医学会糖尿病学分会和中华医学会外科学分会也于2011年6月联合发布了手术治疗糖尿病专家共识。相对于IDF共识和《中国2型糖尿病防治指南》，该共识将肥胖程度按体重指数分层更细，且对于体重指数相对较低的2型糖尿病人群手术治疗的问题进行了说明。其适应证为：(1)体重指数≥35 kg/m2的有或无合并症的2型糖尿病亚裔人群;(2)体重指数30~ 35 kg/m2且有2型糖尿病的亚裔人群中，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症，尤其具有心血管风险因素时;(3)体重指数28.0—29.9 kg/m2的亚裔人群中，如果其合并2型糖尿病，并有向心性肥胖且至少额外的符合2条代谢综合征标准;(4)体重指数≥40 kg/m2或≥35 kg/m2伴有严重合并症;且年龄≥15岁、骨骼发育成熟，按Tanner发育分级处于4或5级的青少年，并取得患者知情同意情况下;(5)对于体重指数25.0—27.9 kg/m2的2型糖尿病患者，应在患者知情同意情况下进行手术，严格按研究方案进行。但是这些手术的性质应该被视为纯粹只作为伦理委员会事先批准的试验研究的一部分，而不应广泛推广;(6)年龄<60岁或身体一般状况较好，手术风险较低的2型糖尿病患者。
IDF的共识中认为手术成功的标志为：(l)HbA1c ≤60/0;(2)没有低血糖;(3)总胆固醇<4 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇<2 mmol/L;(4)甘油三酯<2.2 mmol/L;(5)血压<135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(6)体重下降>15 %;(7)药物治疗较术前减少或者不用药物治疗。
二、AACE新的糖尿病诊治指南
2011年3月美国内分泌医师协会(AACE)发表了新的糖尿病临床实践指南——糖尿病综合管理计划。该指南采用问与答的方式，使医务人员能够顺利找到相关信息。对各项指南推荐进行分级，有利于临床医生对糖尿病患者制定出个体化的诊疗计划。相对于美国糖尿病学会(ADA)指南来讲，该指南总体上较为开放，可操作性强。其主要内容如下：
1.糖尿病的诊断
AACE认为HbA1c ≥6.5%可以作为诊断糖尿病的标准，但非主要诊断措施(与ADA有区别)，可作为筛查手段，诊断首选空腹血糖指标。HbA1c在5.5%~6.4%为糖尿病前期，是否为糖尿病依血糖而定。因此，该指南各项诊断指标量化明确，便于操作。
AACE认为HbA1c ≥6.5%可以作为诊断糖尿病的标准，但非主要诊断措施(与ADA有区别)，可作为筛查手段，诊断首选空腹血糖指标。HbA1c在5.5%~6.4%为糖尿病前期，是否为糖尿病依血糖而定。因此，该指南各项诊断指标量化明确，便于操作。
2.糖尿病的血糖管理
指南强调个性化治疗，确定患者的血糖控制目标水平时应全面考虑预期寿命、病程、微血管或大血管并发症、心血管危险因素、合并症以及重度低血糖风险等因素。
指南强调个性化治疗，确定患者的血糖控制目标水平时应全面考虑预期寿命、病程、微血管或大血管并发症、心血管危险因素、合并症以及重度低血糖风险等因素。
(1)血糖控制目标：对于成人非妊娠糖尿病患者的血糖控制目标，ADA推荐：HbA1c <7%;空腹血糖为3.9 ~7.2 mmol/L(70—130 mg/dl);餐后血糖高峰<10.0 mmol/L(180 mg/dl)。AACE指南中推荐：HbA1c ≤6.5%(此值与ADA不同，且开始提出至今也未改变);空腹血糖≤6.1 mmol/L(110 mg/dl)，餐后2h血糖(与中国医生的观点一致，与ADA取餐后血糖高峰不同)≤7.8 mmol/L(140 mg/dl)。对于初发且无严重心血管疾病的成人2型糖尿病患者，血糖尽量控制在正常范围内，以避免微血管和大血管并发症的发生，但是需强调在无低血糖及其他严重并发症的情况下达到上述目标。住院患者：血糖在7.8~10 mmol/L(140～180 mg/dl)。
门诊妊娠期糖尿病(GDM)：空腹血糖≤5.3mmol/L(95 mg/dl)，餐后1 h血糖≤7.8 mmol/L(140mg/dl)，餐后2h血糖≤6.7 mmol/L(120 mg/dl)。妊前糖尿病：餐前、睡前及夜间血糖水平在3.3～5.5mmol/L(60~99 mg/dl)，餐后血糖峰值在5.6—7.2mmol/L(100～129 mg/dl)，HbA1c ≤6.0%。控制目标的前提是保证患者安全，无低血糖发生。
(2)降糖药的选择：指南推荐根据以下原则：①据HbA1c 水平，分层选择药物;②对新上市的降糖药认同度较高，基本均作为一线备选，如二肽基肽酶-4( DPP-4)抑制剂、胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和部分噻唑烷二酮类，这方面观点与ADA存在明显差别;③对于HbA1c >9%的患者，若未用药且无糖尿病症状提倡口服药联合治疗。若有糖尿病症状时才考虑用胰岛素，若已用口服降糖药考虑加用胰岛素;未推荐早期或初治患者采用胰岛素强化治疗。
(3)其他：胰岛素泵适用于经每日多次注射仍无法达到最佳血糖控制的1型糖尿病患者、某些胰岛素缺乏的2型糖尿病或者妊前糖尿病患者妊娠期间使用，使用前必须取得患者的主观同意，并接受相应的培训。这份指南还针对减肥手术的应用问题提出了推荐意见，并阐述了较少被涉及的糖尿病合并症，包括睡眠与呼吸障碍、抑郁症等。由于篇幅所限，在此不做赘述。
三、AACC、NACB与ADA联合发布糖尿病诊断与管理的实验室检测指南
2011年6月，美国临床化学协会(AACC)、美国国家临床生物化学协会(NACB)与ADA联合发布糖尿病诊断与管理的实验室检测指南。该指南的制定着眼于帮助在糖尿病筛查、诊断及监测中，合理利用和解释实验室结果，从而指导正确的临床实践决策。该指南是对ADA指南的一个补充，但没有涉及到糖尿病管理的建议。主要内容涉及以下方面：
1.血糖：糖尿病的诊断、高危人群的筛查推荐用静脉血浆血糖，并选择可信度高的实验室。常规的血糖监测不推荐静脉血。空腹血糖是晨起抽取至少8h未进食的静脉血。检测血糖的标本抽取后应立即放置于冰浴中，30 min内离心，并加入快速起效的防止糖酵解的柠檬酸盐。
2.血糖仪：用于糖尿病的诊断和筛查没有充足证据。自我血糖监测( SMBG)推荐用于所有应用胰岛素的患者，对于饮食控制加口服药治疗者，尤其在初始治疗或者治疗方案改变时，SMBG或许有帮助。
3.动态血糖监测(CGM)：胰岛素泵加动态血糖监测可有效降低大于25岁的糖尿病患者的HbAic。CCM在无感知低血糖和频发低血糖的患者中是SMBG的一个有效补充方法。
4.酮体：尿酮体和血酮体不应该作为诊断及监测糖尿病酮症酸中毒( DKA)的指标，DKA诊断和治疗的监测指标推荐血β-羟基丁酸。
5.HbA1c：所有实验室的HbA1c 检测都应获得美国国家糖化血红蛋白标准化项目(NGSP)认证，同时还应取得像美国病理医师协会(CAP)之类的认证，应该注意包括血红蛋白病之类影响检测结果的因素。
6.白蛋白尿：建议将过去的微量白蛋白尿改为高白蛋白尿(high albuminuria)，大量白蛋白尿改为极高白蛋白尿(very high albuminuria)，且判定标准不变。推荐尿白蛋白肌酐比(ACR)用于白蛋白尿的筛查。
7.潜在的其他因素：不推荐在大多数糖尿病患者中进行胰岛素、C肽或胰岛素原的检测。少数模棱两可的情况下，C肽的检测可用于区分1型和2型糖尿病，特别是表现为酮症酸中毒的2型糖尿病。目前没有证据支持胰岛素抗体的检测对糖尿病患者的管理有作用。
四、中华医学会糖尿病学分会2010版《中国2型糖尿病防治指南》
2011年10月16日中华医学会糖尿病学分会在北京正式发布了2010年版《中国2型糖尿病防治指南》。
该指南推荐：糖尿病患者的空腹血糖控制目标为3.9～7.2 mmol/L，非空腹血糖≤10 mmol/L，HbA1c控制目标从2007年版的<6.5%变更为<7 %。
对于2型糖尿病的治疗路径，生活方式干预应作为基础治疗措施，并贯穿始终。二甲双胍仍然是2型糖尿病首选药物，如无禁忌证，应保留在治疗方案中。单用二甲双胍后，血糖未达标，可加用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂(二线治疗)。如服用两种口服降糖药血糖仍不达标，可加用基础胰岛素或每日1—2次预混胰岛素治疗，或采用3种口服药联合治疗(三线治疗)。如血糖仍未达标，则应采用基础胰岛素加餐时胰岛素或者每日3次预混胰岛素类似物治疗(四线治疗)。与过去重要的区别是强调了二甲双胍的地位，且预混胰岛素可作为起始用药，预混胰岛素类似物可每日使用3次。
虽然世界卫生组织已建议条件成熟地区采用HbAlc诊断糖尿病，由于条件不成熟，该指南不推荐我国采用HbA1c 诊断糖尿病。
五、中华医学会内分泌学分会《中国成人2型糖尿病HbA1c 控制目标的专家共识》
为了更好的指导我国糖尿病管理工作，中华医学会内分泌学分会组织相关专家编写了中国成人2型糖尿病HbA1c 控制目标专家共识，于2010年8月在大连举行的内分泌年会上正式公布，并发表于2011年5月《中华内分泌代谢杂志》。该共识的主要特点是：不主张笼统推荐成人2型糖尿病的固定HbA1c 控制目标，考虑到临床实践过程的实用性，从病情分层和社会因素的差异建议相对较合理的个体化的HbA1c 分层管理。
该共识强调降糖药的低血糖和体重增加是特殊的不良反应，健康需求和医疗及医疗保障条件是HbA1c 控制目标的重要影响因素，HbA1c 和SMBG必须有机结合。依不同个体HbA1c 从接近正常至<9%均可作为控制目标，对预期寿命<5年、低血糖高危人群、超高龄、老年独居、老年痴呆等特殊群体最重要的是不要发生低血糖，但又应避免糖尿病症状、高血糖危象及增加感染机会。
六、中华医学会内分泌学分会《中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用专家共识》
2011年全国内分泌年会上，中华医学会内分泌学分会发布了《中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用专家共识》。该共识强调纠正β细胞功能不足和胰岛素促泌剂(促泌剂)对血糖控制的重要性，且促泌剂磺脲类和瑞格列奈可使HbAlc降低2%以上。二甲双胍不耐受或不适宜者，促泌剂可作为首选，促泌剂也是与二甲双胍合用的首选药之一。一般情况下应选择缓释或中长效制剂，对餐后血糖升高为主者宜选短效或格列奈类，轻度肾功能不全可选格列奈类或格列喹酮。促泌剂增加心血管风险或肿瘤或加重β细胞衰竭均缺乏证据。总体而言，促泌剂使用时间长，安全性高，相对价廉，具有重要的应用价值。
七、ACP住院患者胰岛素强化治疗血糖控制临床指南
2011年2月美国内科医师协会( ACP)发表了在住院患者中采用强化胰岛素治疗进行血糖控制的临床实践指南。该指南对于有或无糖尿病的住院患者是否应进行强化血糖控制作了推荐，并提出强化胰岛素治疗使住院患者达到不同血糖靶目标及健康转归的证据。
推荐1：对于有或无糖尿病、未入住外科重症监护病房(SICU)或内科重症监护病房(MICU)的患者，ACP不推荐采用强化胰岛素治疗来严格控制血糖(级别：强烈推荐，中级证据)。
推荐2：对于有或无糖尿病、入住SICU或MICU的患者，ACP不推荐强化胰岛素治疗至血糖水平正常(级别：强烈推荐，高级证据)。
推荐3：如对SICU或MICU患者进行胰岛素治疗，ACP推荐其血糖靶目标水平为7.8~11.1 mmol/L(140—200 mg/dl)。
八、AAN、AANEM和AAPMR联合发布痛性糖尿病神经病变(PDN)治疗指南
2011年4月美国神经病学学会(AAN)、美国神经肌肉和电子诊断医学会( AANEM)和物理医学与康复学会(AAPMR)联合公布了痛性糖尿病神经病变(PDN)治疗指南。
该指南的主要推荐：药物治疗：(1)抗惊厥药：在缓解疼痛、改善机体功能和提高生活质量方面最有效。如无禁忌，PDN患者应接受普瑞巴林治疗(证据水平A);可考虑应用加巴喷丁和丙戊酸盐治疗PDN(证据水平B);奥卡西平、拉莫三嗪和拉科酰胺可能不适于治疗PDN(证据水平B)。(2)抗抑郁药：可考虑将阿米替林、文法拉辛和度洛西汀用来治疗PDN，文法拉辛联合加巴喷丁效果更佳(证据水平B)。(3)阿片类药物：右美沙芬、硫酸吗啡、曲马多和氧可酮可考虑用来治疗PDN(证据水平B)。(4)其他：辣椒素和硝酸异山梨酯喷雾也可考虑用来治疗PDN(证据水平B)。非药物治疗：经皮电刺激神经在PDN治疗中的证据最强(证据水平B)，而电磁场、低强度激光或灵气(Reiki)疗法可能均不适合治疗PDN(证据水平B)。
九、GDM的筛查方法统一
2011年3月，国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG)发布了关于妊娠期高血糖诊断与分型的指导意见。该共识推荐妊娠期间以75 g葡萄糖作糖耐量试验，相当于否决了ADA的二步糖负荷筛查法。
在初次产前检查时，所有或仅仅高风险女性应该行空腹血糖、HbA1c 等检测。若空腹血糖≥7.0 mmol/L( 26 mg/dl)，HbA1c 水平≥6.5%或随机及经证实血糖≥11.1 mmol/L提示妊娠期显性糖尿病，其治疗与随访均应与妊前糖尿病的患者相同。若未证实患糖尿病，空腹血糖≥5.1 mmol/L(92 mg/dl)但<7.0 mmol/L(126 mg/dl)，应诊断为妊娠糖尿病(GDM)。
GDM的诊断定义为满足以下任何一条：空腹血糖>5.1 mmol/L(92 mg/dl)，75 g葡萄糖负荷后1h餐后血糖水平>10.0 mmol/L(180 mg/dl)或2h血糖水平>8.5 mmol/L(153 mg/dl).
随后ADA及AACE均接受了IADPSG的建议，因此ADA过去的指南从此被修改。
十、重要临床研究
1.中国人糖尿病血管并发症特点
2007年至2008年中国全国糖尿病和代谢紊乱断面研究发现：20岁以上中国人群脑血管病的患病率高于心脏病。这与过去的报道相似。
2007年至2008年中国全国糖尿病和代谢紊乱断面研究发现：20岁以上中国人群脑血管病的患病率高于心脏病。这与过去的报道相似。
DISTANCE研究：为在美国北卡罗来纳进行的前瞻性队列研究，观察了1996年至2006年间，包括白人、黑人、拉丁人、菲律宾人、中国人、日本人、太平洋岛国人以及南亚人的64 211名糖尿病患者之间心血管病和终末期肾病(ESRD)的发生率。结果显示：与白种人相比，中国人的ESRD发生率高，下肢截肢率及心肌梗死发生率低。
由此可认为，脑血管病多、ESRD多、心脏病及下肢血管病相对较少是中国人与白种人糖尿病血管并发症的主要区别。
2.糖尿病非血管病死因同样重要
对97个前瞻性研究的820 900名患者中的123 205例死亡原因进行分析发现：经过年龄、性别、吸烟史和体重指数的校正，糖尿病患者较非糖尿病患者死亡的危险比分别为：任何原因死亡1.80;癌症死亡1.25;血管病变死亡2.32;其他死亡1.73。与非糖尿病相比，糖尿病与肝癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌以及乳腺癌有中度的相关性。除了癌症和血管病变，糖尿病死亡还与以下疾病相关：肾脏疾病、肝脏疾病、肺炎及其他感染性疾病、精神障碍、非肝脏原因的消化道疾病、外部原因、人为的自我伤害、神经系统疾病、慢性阻塞性肺疾病等。糖尿病中约40%的死亡原因为非血管病变所致，其中因癌症所致者占10%。看来糖尿病只关注血管病是不正确的。
对97个前瞻性研究的820 900名患者中的123 205例死亡原因进行分析发现：经过年龄、性别、吸烟史和体重指数的校正，糖尿病患者较非糖尿病患者死亡的危险比分别为：任何原因死亡1.80;癌症死亡1.25;血管病变死亡2.32;其他死亡1.73。与非糖尿病相比，糖尿病与肝癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肺癌、膀胱癌以及乳腺癌有中度的相关性。除了癌症和血管病变，糖尿病死亡还与以下疾病相关：肾脏疾病、肝脏疾病、肺炎及其他感染性疾病、精神障碍、非肝脏原因的消化道疾病、外部原因、人为的自我伤害、神经系统疾病、慢性阻塞性肺疾病等。糖尿病中约40%的死亡原因为非血管病变所致，其中因癌症所致者占10%。看来糖尿病只关注血管病是不正确的。
十一、降糖药物的安全性问题
由于降糖药用药时间很长，远期安全性始终是热点问题。特别是一些上市时间不够长的产品，必须关注其安全性，否则后果严重。以下就是例子：
1.吡格列酮(pioglitazone)：2011年6月15日，美国食品与药品管理局(FDA)建议：(1)在活动性膀胱癌的患者中不使用吡格列酮;(2)有膀胱癌病史的患者慎用吡格列酮，应当衡量降糖带来的的益处和未知的癌症复发的风险之间的轻重。
2011年7月，欧洲药品管理委员会(EMEA)也发表了与FDA类似的声明。
2.胰岛素的肿瘤风险：FDA表示尚不能认为甘精胰岛素(来得时)会增加肿瘤的风险，但将会继续追踪。
3.磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate)：FDA于2009年9月25日发表声明，提醒应用西格列汀或者西格列汀/二甲双胍者，警惕急性胰腺炎的风险。开始使用西格列汀或者西格列汀/二甲双胍或者加量时注意仔细观察有无胰腺炎发生，若有怀疑时，应停药。
4.达格列净(dapagliflozin)：2011年7月19日，在FDA内分泌和代谢性药物咨询委员会的会议中，以6票同意，9票反对的结果，认为达格列净虽然可以有效降低HbA1c ，但存在膀胱癌、乳腺癌以及肝毒性等风险(当然，部分委员认为这些事件的发生可能存在检出偏倚)，建议在同意上市前，应进行时间更长的临床试验，以获取更多的安全性数据。
通过前面的简述，我们可以看出：即使仅以糖尿病临床诊疗为切入点，我们处在知识爆炸的时代，大量的信息呈现在我们面前。因此，加强知识更新对维护患者的健康非常重要;同时我们也倍感学习的重要性。
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