Blood：一种先天免疫性缺陷疾病被基因治疗100%治愈

腺苷脱氨酶缺乏病，到底是什么样的疾病呢，可以从一个故事说起。

为了避免感染，大卫·维特（David Vetter）在一间塑料房间里生活了12年。他生来缺乏免疫系统，1984年死于骨髓移植的并发症。

编者按：一项针对遗传免疫疾病的基因疗法完成了27年的探索旅程。这项治疗在欧洲正待批准，它将成为首例能直接治愈一种致死性疾病的商用基因疗法。

制药巨头葛兰素史克（GSK）研发了这款叫做Strimvelis的基因药物，用以治疗重度联合免疫缺陷症。这种罕见的疾病使新生儿几乎完全丧失抗病毒、细菌、霉菌的能力。1976年美国的一部影片描述了这些婴儿在保护性塑料罩内的短暂生命过程，因此这些患儿也被称为“泡泡男孩”。

这种疗法与以往的治疗全然不同：它通过基因修复可百分百治愈。该疗法已在18个患儿身上实施，最早一例是在15年前。病人全部都活了下来。“称之为治愈我可能会犹豫，但没有理由认为疗效不能持续下去。”葛兰素史克基因疗法研发管理主任斯文·吉利（Sven Kili）这样说。

这家英国制药巨头在2010年从意大利米兰的圣拉斐尔特里松基因疗法研究院（San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy）获得了该疗法的许可，在那里这项疗法被研发并应用于儿童。

4月1日，欧洲顾问建议允许Strimvelis进入市场，如果葛兰素史克能像预期那样获得正式授权，它可以向27个欧洲国家销售这种药物。葛兰素史克计划明年申请进入美国市场的许可。

葛兰素史克是首个将治疗遗传病的基因疗法推向市场的大型制药公司。如果成功，这项治疗预示着药业的一个颠覆性的新阶段：一次基因修复将替代终生药物依赖。

“过上无须忧心的正常生活对人们来说是无比兴奋的，”免疫缺陷基金会的创始人及主席玛西娅·博伊尔（Marcia Boyle）说。她的儿子生来就患有一种免疫疾病，是人们已知的200种免疫缺陷之一。“我对基因疗法有一点保留，因为我们长期以来就对它报以很大希望，可是欺骗大自然并不像人们想的那么容易。”

目前几百个基因疗法正在研发之中，并且对于约5000种由单一基因错误导致的罕见疾病来说，很多疗法预计将是百分百治愈。

缺少正确的腺苷脱氨酶基因的儿童生下来几天内就可能患上危及生命的感染。目前对这种缺少腺甘脫氨酵素导致的重症联合性免疫缺陷症（ADA-SCID）的疗法是骨髓移植——这种治疗本身就有致死可能，或者是终生依赖5000美元一瓶的替代酶。

Strimvelis使用了“修复替代”方案，具体做法是：医生先从病人的骨髓中取出一部分干细胞，将其与病毒浸泡在一起，使一份正确的腺苷脱氨酶基因样本被转移到干细胞中。

米兰实验的最初领导者，斯坦福大学儿科医生及科学家 Maria-Grazia Roncarolo说，“我们所说的是体外基因疗法——把细胞分离，在试管中修复，再把细胞放回体内。如果想要终生治愈，就要把基因放进干细胞里。”

一些公司试图把基因直接注射到肌肉或者眼睛里。但这种“修复替代”方案可能有更好的效果。明年，像诺华（Novartis）和朱诺治疗（Juno Therapeutics）这样的制药公司，可能就会为治愈某种白血病的基因细胞联合疗法申请审批。

总体来说对基因疗法的投资在激增。再生医学联盟说2015年全球的公共和私人公司筹募了一百亿美元，有约70项疗法在进行后期测试。

葛兰素史克从没卖过如此不同的产品。而且因为该病症是地球上最罕见的疾病之一，Strimvelis也不会风靡一时。葛兰素史克预计此病每年欧洲只有14例，美国12例。

这家英国公司的目标不是收益，而是精通基因治疗技术，包括如何制造病毒。“如果我们首先制造出改变人们生活的产品，我们就能把它发展为能影响更多人的东西，”吉利说，“我们相信基因疗法是未来很重要的增长领域，我们不想激进或者偷工减料。”

免疫缺陷和基因疗法的关联不是什么新鲜事儿。早在1990年就有了第一次对重症联合性免疫缺陷症患者的治疗。

到了2000年，伦敦和法国的研究团队已经治愈了一些患有X染色体重症联合性免疫缺陷症（“泡泡男孩”）的儿童。但是一些患儿由于基因嵌入了错误位置而患上白血病。

出于安全考虑，美国药监局迅速撤销了27项相关申请。“那是一个重大的退步。”Roncarolo说，那可能比1999年基因疗法的自愿者杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）之死更为严重。

圣拉斐尔特里松基因疗法研究院也在2002年《科学》上发布了自己的重症联合性免疫缺陷症治疗结果。他们也治愈了患者，并且由于治疗方案不同，没有产生癌症的危险。

葛兰素史克表示，他们也在推进这个意大利团队研发的，另外几种治疗罕见疾病的基因疗法的商业化，包括易染性脑白质病变（Metachromatic leukodystrophy），一种罕见但迅速致死的先天缺陷，和β-地中海贫血症（beta-thalassemia）。吉利说他们的主张是从极罕见病症跳到不十分罕见的病症上，比如地中海贫血，血友病和镰状细胞病。但他不认为这项技术能很快用于治疗像关节炎或者心脏病这种普通疾病。这些病症成因复杂，并不是由一个基因缺陷引起的。

实际上，最近几年，国际上在基因治疗方面发展迅速，尤其是β-地中海贫血症等采用基因治疗，取得了长足进展。如在先天性黑蒙症（NEJM：基因治疗对利伯氏先天性黑蒙症长期效果）、血友病（NEJM：严重血友病的基因疗法）（NEJM：基因治疗成功用于B型血友病）、LPLD（uniQue公布基因疗法Glybera 6年随访积极数据）、肾上腺脑白质营养不良症（ALD）（美国基因与细胞治疗学会年会：基因疗法遏制罕见脑病），肾上腺脑白质失养症（X-linked adrenoleukodystrophy）（慢病毒载体基因治疗罕见遗传性疾病取得初步成功），先天性失明（NEJM：基因治疗让先天性失明患者重见光明，且长期有效）等等疾病，这些结果都是令人兴奋的。

相信，随着研究深入，以及技术的进步，尤其是新型基因编辑技术出现，给基因治疗插上新的翅膀！