Cancer Discov：复旦大学樊嘉/高强/林健等人揭示KRAS突变型肝内胆管癌中新型炎症检查点的功能及机制

KRAS突变与促肿瘤炎症有因果关系，并被确定为肿瘤发生的驱动因素。

2023年7月24日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队高强教授、林健博士与临港实验室魏武研究员团队合作在Cancer Discovery（IF=28）在线发表题为“An inflammatory checkpoint generated by IL1RN splicing offers therapeutic opportunity for KRAS mutant intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现KRAS突变与肝内胆管癌(iCCA)中与髓系炎症相关的选择性mRNA剪接的特定景观相关。该研究发现了一种负反馈机制，即白细胞介素1受体拮抗剂(IL1RN)-201/203由于选择性剪接而上调，从而在KRAS突变型iCCA中发挥重要的抗炎作用。

在KRAS突变型iCCA小鼠中，IL1RN-201/203上调和阿那白滞素治疗都通过改变中性粒细胞募集和表型引发了显著的抗肿瘤免疫应答。此外，阿那白滞素治疗协同增强抗PD-1治疗，激活KRAS突变型iCCA小鼠瘤内GZMB⁺ CD8⁺ T细胞。在临床上，该研究发现KRAS突变的iCCA患者中IL1RN-201/203的高水平与抗PD-1免疫治疗的良好反应显著相关。

在过去的几十年里，肝内胆管癌(iCCA)已经成为一个主要的全球癌症问题，诊断病例和死亡率稳步上升。免疫检查点抑制剂(ICIs)和针对肿瘤微环境(TME)的相关策略已经彻底改变了目前各种实体癌的治疗方法，然而，iCCA的初步临床结果通常令人失望。根据最新的一项III期试验报道，尽管ICI +化疗在不可切除的iCCA 患者中获得了适度的生存益处。因此，迫切需要更深入地了解iCCA的发病机制，以指导新的治疗策略的发展。

高通量测序分析扩大了目前对iCCA 分子特征的了解。利用多组学数据，各种研究表明KRAS突变是iCCA的主要驱动因素，zz1最近报道了突变在炎症亚型中显著富集。炎症可以加速肿瘤进展，严重损害免疫疗法的疗效。相反，先前的研究发现白细胞介素-1 受体拮抗剂(IL1RN)是一种内源性拮抗剂，可阻断白细胞介素-1 (IL-1)通路，抑制炎症级联反应。然而，KRAS突变对iCCA炎症和抗肿瘤免疫产生积极或消极影响的分子机制在很大程度上仍未被探索。值得注意的是，累积研究支持选择性mRNA剪接(AS)在111种炎症过程中的关键作用。AS是一个重要的转录后调控过程，是一个受到严格调控的过程，在这个过程中，RNA前体被选择性剪接并重新组装，从而为给定的基因产生一套不同的RNA转录物。然而，在iCCA中对AS的大规模转录组学研究和对其在KRAS突变相关炎症中的作用的深入探索都没有报道。

iCCA中IL1RN-201/203转录物生成的负反馈及其下游功能示意图（图源自Cancer Discovery ）

该研究使用了大量高通量数据，包括来自iCCA 队列和公共数据库的全外显子测序（WES）、批量 RNA 测序（RNA-seq）和单细胞RNA-seq（scRNA-seq），以全面探索 iCCA中的AS驱动事件和相关病理过程。这些分析证实了KRAS突变和肿瘤促进炎症之间的因果关系是iCCA的关键驱动因素。作者发现了一个由IL1RN的mRNA剪接产生的新的炎症检查点，它可以通过调节中性粒细胞的募集和极化来抑制KRAS突变介导的炎症信号级联、肿瘤的进展和ICI耐药性。这些发现表明IL1RN选择性剪接可能是KRAS突变型癌症的有效治疗靶点。

该工作得到复旦大学附属中山医院樊嘉院士的指导。复旦大学附属中山医院高强教授、复旦大学附属中山医院金山分院林健博士、临港实验室魏武研究员为本文通讯作者。复旦大学附属中山医院博士研究生张懋、中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生黄莹莹，复旦大学附属中山医院博士研究生潘教孟及桑宸为本文共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员、复旦大学附属中山医院董良庆及林友培博士为这项工作提供了重要支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-0282