EHJ：南京医科大学陈宏山等发现TRAP1是动脉粥样硬化的潜在治疗靶点！

血管平滑肌细胞(VSMC)衰老对动脉粥样硬化的发展至关重要，其特征是代谢异常。肿瘤坏死因子受体相关蛋白1 (TRAP1)是一种与衰老相关的代谢调节因子，可能与动脉粥样硬化有关，TRAP1在动脉粥样硬化中的作用尚不明确。

2024年8月2日，南京医科大学陈宏山、Ji Yong、Chen Shaoliang共同通讯在European Heart Journal在线发表题为“TRAP1 drives smooth muscle cell senescence and promotes atherosclerosis via HDAC3-primed histone H4 lysine 12 lactylation”的研究论文，该研究表明TRAP1通过HDAC3-引物组蛋白H4赖氨酸12乳酸化促进平滑肌细胞衰老和动脉粥样硬化。

VSMC特异性TRAP1缺陷通过代谢重编程减轻VSMC衰老和动脉粥样硬化。在机制上，TRAP1显著增加有氧糖酵解，导致乳酸产量升高。积累的乳酸通过下调独特的组蛋白赖氨酸去乙酰化酶HDAC3来促进组蛋白H4赖氨酸12的乳酸化(H4K12la)。H4K12la富集于衰老相关分泌表型(senescence associated secretory phenotype, SASP)启动子，激活SASP转录，加速VSMC衰老。在VSMC特异性Trap1敲除Apoe^KO小鼠(Apoe^KOTrap1^SMCKO)中，斑块面积、衰老标志物、H4K12la和SASP减少。此外，药物抑制和靶向蛋白水解嵌合体(PROTAC)介导的TRAP1降解在体内有效地减轻了动脉粥样硬化。该研究揭示了有丝核通讯在VSMC衰老和动脉粥样硬化中调控基因表达的新机制。TRAP1介导的代谢重编程通过HDAC3增加乳酸依赖性H4K12la，促进SASP表达，为VSMC衰老和动脉粥样硬化提供新的治疗方向。

动脉粥样硬化是一种复杂的衰老相关疾病，是全球主要的死亡原因。越来越多的证据表明血管平滑肌细胞(VSMC)衰老在动脉粥样硬化中起关键作用。VSMC衰老导致VSMC含量减少，对破裂后斑块修复产生不利影响，从而促进斑块易损性。最近，一类很有前景的药物被称为“抗衰老药物”，专门用于选择性靶向和消除衰老细胞，已出现在动脉粥样硬化的潜在治疗应用中。然而，这些抗衰老药物相当大的副作用限制了它们对患者使用的适用性和适宜性。因此，阐明VSMC衰老的新机制，寻找新的治疗靶点，对推进动脉粥样硬化的治疗具有重要意义。

表观遗传改变和代谢功能障碍是衰老的重要标志。许多研究都强调了衰老细胞的细胞代谢与表观遗传修饰之间的密切联系乙酰辅酶A (acetyl-CoA)是代谢焦点，在组蛋白乙酰化过程中起关键作用，并影响多种退行性疾病的基因表达。内源性中间代谢物α-酮戊二酸具有通过组蛋白甲基化谱驱动和调节核基因表达的能力。因此，研究衰老过程中代谢调控和表观遗传调控之间复杂的相互作用是研究的重要途径。

机理模式图（图源自European Heart Journal）

越来越多的证据表明，组蛋白修饰的改变是衰老的诱发因素启动子中组蛋白H3赖氨酸4三甲基化(H3K4me3)的富集可激活衰老相关基因，导致衰老。最近，一种新的乳酸源组蛋白乳酸化的表观遗传修饰被证明可以直接调节基因转录。值得注意的是，在阿尔茨海默病中，减少小胶质糖酵解和减少组蛋白乳酸化可改善Aβ负担和认知障碍。因此，靶向组蛋白修饰是解决衰老的一种很有前途的治疗策略。虽然TRAP1在动脉粥样硬化破裂斑块中的表达升高，但TRAP1在动脉粥样硬化中的具体作用仍未被探索。

在该研究中，作者观察到线粒体蛋白TRAP1的生理作用发生了剧烈的变化，诱导组蛋白微环境的改变，促进VSMC衰老和动脉粥样硬化。在机制上，TRAP1上调糖酵解，导致乳酸积累增加。随后，乳酸水平的升高通过组蛋白赖氨酸去乙酰化酶HDAC3增强了H4K12la。此外，H4K12la在SASP启动子处显著富集，从而促进新生SASP转录并加剧动脉粥样硬化。这项研究揭示了细胞衰老过程中细胞代谢和表观遗传调节之间的一种新的串扰，强调了TRAP1作为动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。

参考消息：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae379