eLife：颠覆旧识！痴呆蛋白“变坏”比我们猜测的要“早”
2018-07-15 悠然 生物探索
7月10日，《eLife》期刊以“Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation”为题发表了这一项突破性成果。来自于德克萨斯大学西南医学中心的O'Donnell大脑研究所的科学家们解析了Tau蛋白在形成更大聚合体之前的“变形记”。这一发现为AD提供了一种新的策略——在Tau蛋白变坏之前将
由Tau蛋白异常聚集形成的纤维缠结，最终会破坏神经元之间的突触连接。（图片来源：UT Southwestern）
7月10日，《eLife》期刊以“Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation”为题发表了这一项突破性成果。来自于德克萨斯大学西南医学中心的O'Donnell大脑研究所的科学家们解析了Tau蛋白在形成更大聚合体之前的“变形记”。这一发现为AD提供了一种新的策略——在Tau蛋白变坏之前将其稳定下来，从而及早诊疗AD。
Tau蛋白是由一系列氨基酸构成，可以折叠成特定的形状。正常折叠的Tau蛋白不会形成有害的聚合体。之前，Tau蛋白单体被认为是天生无结构的，且只有在与其他Tau蛋白聚集形成纤维缠结之后才会“变坏”。现在，这一最新研究却打破了这一猜想。
图片来源：eLife
最新发现
阿尔茨海默病与神经退行性疾病中心的负责人Marc Diamond教授和团队从人类大脑中提取Tau蛋白，并将其分离成单个分子之后意外发现了不一样的结果——Tau蛋白有“好和坏”两种形式，而且“有害”形式的Tau蛋白会暴露正常情况下折叠在内的一部分。这一部分结构会导致其与其他Tau蛋白相结合，从而形成杀死神经元的缠结。
“虽然这一最新成果的临床效益依然需要时间验证，但是这可能是我们迄今为止最大的发现，很大程度上改变了我们对问题的看法。”Marc Diamond教授表示道，“观察到第一个分子的变化，由此找到神经退化的机制，这是解析疾病发生最初的方式。”
研究意义
几十年来，虽然在临床试验耗费了数十亿美元，阿尔兹海默症依然是全球最具破坏性、最令人困惑的疾病之一。Marc Diamond相信，解析疾病的成因，有望提供重要靶标，从而在记忆力丧失、认知力下降等症状出现之前找到诊疗的对策。
下一步，他将带领团队开发一个简单的临床检测，通过患者的血液或者脊髓液发现异常Tau蛋白的第一个生物学信号。同时，他们希望研发出治疗方法——用药物稳定“好”形式的Tau蛋白，或者去除“变化”的Tau蛋白。
Marc Diamond引用了一个值得乐观且令人信服的理由：近期获批的一款药物tafamidis能够稳定一种形状改变的蛋白——转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR），会在心脏中造成致命的蛋白累积，类似于Tau蛋白让大脑崩溃一样。
Marc Diamond团队之前已经证实Tau类似于朊病毒，可以像病毒一样在大脑中传播。他们发现，Tau蛋白能够形成不同的自我复制结构。现在，最新研究表明，Tau蛋白可能会形成多种可能的形状，且每一种形状关联着不同的痴呆症。
原始出处：
Hilda Mirbaha, Dailu Chen, Olga A Morazova, et.al. Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation. eLife 2018;7:e36584
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