临床研究｜艾滋病病毒感染者非酒精性脂肪性肝病的临床研究进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种除外过量饮酒的损肝因素所致的以肝脏脂代谢紊乱为基础的临床代谢综合征^[1]。NAFLD因以肝脏脂代谢紊乱为基础，目前建议更名为代谢相关脂肪性肝病，肥胖是NAFLD的独立危险因素^[2]。

随着生活质量的不断提高和生活方式的巨大变化，在过去的几十年里，NAFLD在全球总人口中的患病率呈现逐步上升趋势，我国目前NAFLD患者有近2.5亿人^[3]，随着人口老龄化的推进及肥胖发生的增加，估计2016—2030年，NAFLD相关肝癌的患病率将升高86%。由NAFLD导致的肝脏恶性肿瘤发病率也不断上升，成为肝病防治研究领域的新挑战^[3]。

获得性免疫缺陷综合征是由HIV感染引起的严重威胁人类健康的重大疾病，一直是世界各国公共卫生与社会管治方面的重大健康问题^[4]，超重也是HIV感染者发生NAFLD的危险因素^[5]。2020年，蒙特利尔麦吉尔大学Cervo等^[6]的研究发现，体质量正常的HIV感染者中有四分之一的患者患有NAFLD，消瘦型NAFLD在HIV单一感染者中较为常见，并且这类患者存在明显的肝纤维化和肝硬化现象。HIV感染者发生NAFLD的危险因素包括年龄较大、高血脂和肝功能紊乱等。本文从流行病学、病理生理学、诊断、筛查、干预措施、治疗以及临床管理等角度，对HIV感染者NAFLD的临床研究进行概述，以期为临床医生和科研工作者提供一些参考信息。

HIV感染者NAFLD的患病率和患病风险

在全世界范围内，约有1/4的成年人患有NAFLD^[7]。NAFLD是一类包括肝脏脂肪变性(肝细胞内脂肪过量聚集)、小叶炎症和肝细胞损伤，到终末期肝病的连续性肝脏疾病^[8]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)有可能进一步发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，是肝移植的第三大常见原因^[9]。研究^[10]发现，NAFLD与胰岛素抵抗、高血压和血脂异常的发生密切相关，也是心血管疾病、糖尿病和全因死亡的独立危险因素。在HIV感染者中，慢性肝病(包括病毒性肝炎、肝占位性病变、肝硬化等)是非HIV相关死亡的第二大原因(约占13%)^[10]。此外，肥胖、糖尿病和代谢综合征在HIV感染者中普遍存在^[11]，增加了这类人群罹患NAFLD的风险。据报道^[12]，20%~63%的HIV感染者患有NASH，而其中的14%~63%的人群伴有肝纤维化。

在原发性NAFLD患者中，全球成年人的患病率约占25%，而在行减重手术患者中的患病率高达95%^[13]，其诱因包括肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常^[7]。代谢综合征与NAFLD的发生密切相关，两者相互联系、互为因果。一方面，有学者认为NAFLD是代谢综合征在肝脏中的表现，因为大约90%的NAFLD患者，至少合并有一种代谢综合征，且随着相关代谢综合征的加重，NAFLD的患病率和疾病严重程度也增高。另一方面，NAFLD可以加剧糖脂代谢的紊乱，增加冠心病等代谢综合征相关疾病的发病风险。有研究^[13]表明，NAFLD是糖尿病和心血管疾病的重要危险因素。此外，有研究^[14]也发现，NAFLD的患病风险还受到诸如种族、民族的遗传因素等诸多因素的影响。

HIV感染者发生NAFLD的危险因素与原发性NAFLD的危险因素相同。Meta分析^[15]报告显示，HIV感染者合并NAFLD的人群罹患糖尿病、高血压以及BMI升高的风险明显增加。虽然肥胖在HIV感染者中始终与NAFLD的发生相关，但在一项经病理活检证实的NAFLD的研究中发现，HIV感染者的BMI显著降低，这表明HIV感染者可能比一般人群有更高的“非肥胖型非酒精性脂肪性肝病”患病率^[6]。一项有关HIV感染者合并肝脏脂肪变性的队列研究^[16]发现，45%的患者其BMI<30 kg/m²。

虽然尚不能确定HIV本身与NAFLD患病风险的增加有无直接关联，但有研究^[17]发现，与原发性NAFLD相比，HIV感染者发生NASH和肝纤维化的患病率更高。也有研究者^[18]认为，HIV可以通过破坏脂肪形成和脂肪因子的合成，在NAFLD的发展中发挥早期和直接的作用。

由于NASH复杂的发病机制，目前尚不明确HIV和抗逆转录病毒治疗在其中的作用。此外，迄今为止的临床研究，尚未确定在HIV感染者发生NAFLD过程中发挥主要作用的信号转导通路^[19]。有研究^[18]发现，调控Hepatokine/Adipokine轴可能对HIV感染者NAFLD的防治有一定的作用。

HIV感染者NAFLD的病理生理学特点

2.1   免疫缺陷与免疫活化

免疫功能的改变可能会影响肝内炎症环境，并导致NAFLD发生。HIV主要侵犯人体的巨噬细胞和CD4⁺T淋巴细胞，因而改变肝脏微环境。肝细胞和肝星状细胞暴露于HIV时可以诱导转化生长因子β的形成，并促进机体的氧化应激反应^[20]。另外，在HIV感染者中，巨噬细胞群转变为抗炎、促纤维化的M2表型^[21]。

HIV感染后的早期免疫损伤，包括肠道屏障破坏和选择性CD4⁺T淋巴细胞耗竭性肠病，驱动微生物产物进入血液循环。抗逆转录病毒治疗和外周免疫重建并不能完全逆转这些损伤，从而导致持续的炎症紊乱^[22]。脂多糖通过诱导肝肿瘤坏死因子α产生，活化肝Kupffer细胞上的Toll样受体4，促进炎症和纤维增生的形成。血液循环中的脂多糖可以促进胰岛素抵抗、肝脏甘油三酯积累和脂肪组织的炎症反应^[23]。这些联合损伤可导致NASH特有的肝脏炎症反应、肝细胞损伤和肝纤维化的发展。

2.2   病理变化

与原发性NAFLD一样，HIV感染者NAFLD的发生始于微泡性肝脂肪变性。NASH的基本病理改变包括肝细胞脂肪变、气球样变、肝内炎症和纤维化。NAFLD早期肝纤维化的特征为肝细胞周围纤维化及窦周纤维化。随着病情的进展，窦周纤维化发展为进展期窦周纤维化，再进展为桥接性纤维化。桥接性纤维化包围肝细胞结节时最终发展为肝硬化^[24]。NASH和晚期肝纤维化在HIV感染者中普遍存在，最近的一项荟萃分析^[15]显示，NASH的患病率为42%，其中22%的患者有桥接性或更严重的纤维化。但在肝脏活检时，还没有一些已知的特征，来区分原发性NAFLD的NASH和HIV感染者NAFLD的NASH。

2.3   脂肪组织功能障碍

脂肪组织功能障碍，包括脂肪细胞肥大和皮下脂肪组织纤维化，导致HIV感染者面临许多有害的免疫代谢效应，并可能促进NAFLD的发展和进展^[25]。HIV感染者存在的脂肪组织功能障碍包括全身性肥胖、内脏脂肪组织累积和脂肪营养不良，其中肥胖和内脏肥胖较为常见。据相关统计^[26]，根据BMI标准，成人HIV感染者中约有2/3的患者超重或肥胖。HIV感染者通常存在外周脂肪萎缩，内脏脂肪明显增多的现象^[27]。因此，内脏脂肪被认为是HIV感染者代谢性疾病(包括NAFLD)更准确的预测因子。肥胖和内脏脂肪组织蓄积与全身和组织水平炎症的增加、肾素-血管紧张素系统的激活有关，并进一步促进胰岛素抵抗和心脏代谢疾病，包括NAFLD的发生。其他导致脂肪组织功能障碍的因素包括抗逆转录病毒治疗的直接作用、HIV本身和微生物易位^[28]。抗逆转录病毒的老药(如：司他夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、拉米夫定等)更易引起线粒体功能障碍，并导致脂肪组织功能障碍^[29]。抑制性抗逆转录病毒治疗可以改善肝纤维化(可能是通过减少HIV病毒血症的促炎刺激)，但不能影响脂肪细胞肥大，而脂肪细胞肥大则促进胰岛素抵抗和局部组织炎症。HIV可以诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)的抑制和糖皮质激素受体的激活，也可以诱导受损的脂肪细胞分化，加速脂肪分解，巨噬细胞浸润，肝脏脂肪变性^[30]。HIV相关的激素失衡(例如性腺功能低下)和肠道微生物组的改变可能也参与了脂肪组织功能障碍的发生过程。在HIV感染者中，与年龄相关的中央脂肪组织的再分配、脂肪细胞衰老和慢性炎症可能会增强。HIV感染者脂肪组织功能障碍的原因/后果^[16]与已知的脂肪组织功能障碍对NAFLD的影响因素^[31]之间的重叠，是HIV感染者NAFLD发生的病理生理学基础。

2.4   抗逆转录病毒治疗和NAFLD

关于抗逆转录病毒治疗对NAFLD有不利作用的报道，大多数是基于一些相对陈旧且毒性较大的药物的研究数据下进行的。而有学者认为，目前的抗逆转录病毒治疗，一般不会导致同样严重的代谢影响。一些较老的抗逆转录病毒治疗药物的毒性，包括线粒体毒性、外周皮下脂肪萎缩及其后遗症，是完全或部分不可逆的。由于目前研究新型抗逆转录病毒治疗药物的实际困难，使得这些老药可能会继续使用，而上述的这些“遗留效应”(如脂肪营养不良和线粒体功能障碍)可能会增加HIV感染者和/或HIV感染长期幸存者患NAFLD的风险。

2.4.1   第一代蛋白酶抑制剂

有关第一代蛋白酶抑制剂在NAFLD发展中的影响目前尚不明确，其相关性因药物和研究人群的不同而不同^[32]。第一代蛋白酶抑制剂影响肝脏脂肪变性相关的机制涉及以下几方面：通过抑制脂肪生成增加中央脂肪和改变血浆脂质谱；降低肝脏对极低密度脂蛋白的清除率；以及增加肝脏甘油三酯的生成^[33]，因此，它们可能有助于NAFLD的发展。

2.4.2   逆转录酶抑制剂

核苷类逆转录酶抑制剂可能通过增加线粒体毒性、胰岛素抵抗和内脏脂肪而参与NAFLD的发生。此外，核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂都能影响脂肪形成和脂肪细胞分化，导致线粒体损伤、脂肪细胞死亡和游离脂肪酸、甘油三酯的积累^[34]，这些因素可能会促进肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗，以及全身和组织组织水平炎症的发展。

抗逆转录病毒治疗的启动与HIV感染者体质量增加有关^[35]，在启动抗逆转录病毒治疗前，HIV-1 DNA水平最高或CD4⁺T淋巴细胞计数最低的患者，体质量增加风险更大^[36]。整合酶链转移抑制剂是大多数HIV感染者的一线治疗药物，该类药物可能比其他类抗逆转录病毒治疗药物更容易导致患者体质量的增加^[37]。此外，患者体质量增加的风险可能会因整合酶链转移抑制剂和伴随使用的核苷类逆转录酶抑制剂的不同而不同。多项研究表明，与埃替拉韦或雷特格韦相比，度鲁特韦在起始或切换抗逆转录病毒治疗后，患者的体质量增加更为明显。关于比克替拉韦对HIV感染者体质量影响的研究数据较少，但其对体质量的影响可能和度鲁特韦相似^[38]。HIV-1融合抑制剂是一些天然或合成的多肽以及小分子化合物, 通过与gp41功能区结合从而抑制HIV促融合功能的发挥，在HIV生命周期的早期环节发挥关键作用，干扰HIV与宿主细胞的黏附或融合。据相关统计，HIV-1融合抑制剂在临床治疗上表现出良好的有效性和安全性^[39]。但其在HIV感染者NAFLD患者中的研究鲜有报道。

HIV感染者NAFLD的诊断

脂肪变性可以通过超声、计算机断层扫描、磁共振成像和可控衰减参数等多种成像方式诊断^[40]。

对于NAFLD肝纤维化的鉴别和分期诊断，目前可以采用的无创诊断包括预测模型、血清学检测和放射学检查。NAFLD纤维化评分(NFS)、纤维化-4评分(FIB-4)、天冬氨酸氨基转移酶与血小板比率指数(APRI)，是可以评估原发性NAFLD个体肝纤维化进展的预测模型。NFS、FIB-4和APRI这些预测模型在HIV感染者中的诊断意义可能不同^[41]。在NFS、FIB-4和APRI的评分系统中，血小板计数是其中的关键指标，由于HIV感染者血小板减少^[42]，这些评分在HIV感染者NAFLD诊断中的准确性可能降低。另外，HIV感染者通常存在除NASH和肝纤维化原因以外的氨酶水平升高和胰岛素抵抗，这些因素也影响了NFS、FIB-4和APRI评分在HIV感染者NAFLD诊断中的特异性。增强肝纤维化评分(ELF)是一种通过测量参与肝基质代谢的三个分子，是一种反映肝纤维化严重程度的评分检测。虽然ELF在预测原发性NAFLD的风险分层中可能具有应用前景，但在HIV感染者NAFLD诊断中的研究相对较少。有研究者^[43]认为，ELF评分能够准确预测HIV感染者的肝纤维化和肝硬化，并且其性能优于APRI和FIB-4。而另一项荟萃分析^[44]显示，ELF评分的检测灵敏度高，但在排除晚期和低临界值的严重纤维化方面，特异性有限。

肝纤维化的放射影像学检查，是以评估肝的弹性作为肝纤维化的替代指标的一种检查，包括瞬时弹性成像(TE)、剪切波弹性成像和磁共振弹性成像，但这些检查在HIV感染者NAFLD的检测中似乎具有相互矛盾的特性^[41]。因此，寻找能够准确识别NASH和纤维化的循环生物标志物，综合评估无创影像学对脂肪变性和肝纤维化的诊断，是HIV感染者NAFLD研究中迫切需要解决的技术瓶颈问题。目前大多数的结果，来自于对HIV合并HCV感染的研究数据，在这些研究中，磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)对脂肪变性的诊断效果最好，瞬时弹性成像对肝纤维化的诊断效果最好^[45]。肝活检是NAFLD诊断和分型的金标准，可以区分脂肪变性和NASH，识别肝脏疾病的继发原因和纤维化分期。尽管肝活检受到取样误差、并发症风险以及患者接受度低的限制，但当无创诊断提示晚期纤维化的可能，或肝脏疾病的病因不能明确时，应建议患者进行肝活检。

HIV感染者NAFLD的筛查

是否对NAFLD进行筛查，包括是否对HIV感染者在内的高危人群进行NAFLD筛查，目前仍然存在争议。美国肝病学会^[13]不建议对NAFLD高危人群进行筛查。然而，欧洲艾滋病临床学会^[46]建议对所有HIV感染者和代谢综合征患者进行超声筛查。如果患者的超声检查显示阳性结果，则需进一步根据肝酶和预测评分系统和/或血清纤维化标志物的检测结果，对患者进行随访评估。对高危HIV感染者是否应该进行NAFLD的筛查，对其预后的影响目前尚未见报道。

HIV感染者NAFLD的干预措施与治疗

生活方式干预仍然是原发性NAFLD和HIV感染者NAFLD治疗的基础。在原发性NAFLD中，体质量减轻≥总体质量10%的患者中，有90%的患者NASH消退，一年后45%的患者出现一期纤维化减轻^[47]。对于患者体质量反弹的影响和长期结果目前尚不清楚。

研究^[48]发现，HIV感染者进行结构化运动，无论有无饮食干预，都可以减少腹部肥胖，结构化运动对HIV感染者NAFLD作用的研究数据尚缺乏。另外，有研究发现HIV感染者出现身体虚弱^[49]和骨骼肌减少症^[50]的概率很高，这可能会降低患者的生活质量和进行日常活动的能力。

在经活检证实为NASH的非糖尿病患者中，每日口服维生素E 800单位，持续96周可改善NASH。在成人糖尿病患者中，每日口服45 mg吡格列酮，持续18个月可改善NASH，并可能减少肝纤维化。但以上两种治疗方法都有潜在的副作用：维生素E可能增加患前列腺癌的风险，而吡格列酮有增加体质量、加重充血性心力衰竭和诱发膀胱癌的风险^[51]。目前对于这两种治疗方法在HIV感染者NAFLD中的治疗效果尚未见报道，但改善NASH效果较为明显。头孢尼维酸是一种人趋化因子C-C-基元受体2和5(CCR2、CCR5)的双效抑制剂，可抑制HIV进入靶细胞。CCR2、CCR5在NASH中呈过表达。头孢尼维酸能改善NAFLD患者的肝酶和循环纤维化标志物。在未患有HIV的个体中，头孢尼维酸显著改善了肝纤维化而对脂肪性肝炎没有影响。由于同时具有抗HIV活性，在HIV感染者抑制性抗逆转录病毒治疗中，头孢尼维酸有望用于NASH的治疗^[52]。最近的一项研究^[53]发现，使用雷特格韦与HIV感染者NAFLD的肝脂肪变性呈负相关，但仍需要更大规模的研究来阐明整合酶链转移抑制剂和NAFLD之间的具体关系。替莫瑞林是一种生长激素释放类似物，因其可以促进生长激素的释放，并能减少腹部和肝脏的脂肪，被美国食品药物监督管理局批准用于治疗HIV相关的腹部脂肪堆积。一项有关替莫瑞林对HIV感染者NAFLD影响的随机、双盲、多中心试验^[54]结果显示，接受替莫瑞林的患者比接受安慰剂的患者肝脂肪分数降低更为明显，提示替莫瑞林可能有望用于HIV感染者NAFLD的治疗^[54]。Aramchol是以色列Galmed Pharmaceuticals公司研制的一种胆酸与花生酸结合物，主要作用为抑制肝星状细胞中硬脂酰辅酶A去饱和酶1的活性，同时可诱导PPARγ受体增加。在一项对60例经活检证实无HIV的NAFLD患者的研究^[55]中发现，服用Aramchol的患者，肝脏脂肪率明显改善。在一项随机、安慰剂对照试验中，研究者在通过MRI-PDFF确诊为NAFLD的患者中，比较了每日口服600 mg Aramchol和安慰剂12周对50例HIV感染者的疗效，发现患者的肝脏脂肪并没有显著减少。在另一项研究^[56]中也发现，法尼素X受体、PPARα/δ和胰高血糖素样肽-1激动剂在非HIV患者中，可能有改善NAFLD的应用前景。

HIV感染者NAFLD的治疗包括对抗逆转录病毒药物的选择。虽然早期的抗逆转录病毒治疗可能会导致NAFLD的发生，但现今的抗逆转录病毒治疗可能对患者的益处更大。

HIV感染者NAFLD的临床管理

目前，临床有关HIV感染者NAFLD的研究数据还是比较有限。饮食和锻炼仍然是HIV感染者NAFLD的主要干预措施。对于NAFLD患者(需要排除其他原因的肝病)，可以使用无创诊断临床预测模型(如FIB-4)进行初始风险分层。

FIB-4较低(< 1.3)的患者，发生重度纤维化的可能性较低，可以通过生活方式干预进行控制。FIB-4较高(> 2.67)的患者，应推荐至肝病专家进行肝病评估。FIB-4中等(1.3~2.67)的患者，可以通过血清纤维化标志物或瞬时弹性成像技术等，进行进一步的分期。重度纤维化风险较低的患者，应建议进行如上所述的生活方式的干预。患有中度至高度纤维化风险的患者，应转诊至肝病专家，以考虑肝活检、药物治疗和参与临床试验。对于HIV感染者更具体的指导方针，包括抗逆转录病毒治疗的推荐等，但还需要进一步的研究来为这些指导方针提供基础研究信息。对于新出现的药物治疗伴有NASH和纤维化HIV感染者的效果，也需要进一步的研究来评估。

随着抗逆转录病毒治疗的成功，HIV感染者的寿命普遍延长，因此，预防和治疗其新发疾病尤为重要。关注HIV感染者NAFLD防治，并推进传染病专家、肝病专家和科研工作者之间的合作，对于提高对HIV感染者NAFLD的认识、降低其发病率和死亡率至关重要。

全文下载:

芦佳骏, 费发珠, 任宾. HIV感染者非酒精性脂肪性肝病的临床研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(6): 1446-1453