帕金森病2014回顾
2015-05-29 佚名 中国医学论坛报
帕金森病（PD）是一种中老年常见的神经退行性疾病，目前存在的突出问题是发病机制未明，临床缺乏有效的早期预警、诊断及治疗手段。这也是众多基础和临床研究工作者共同关注的热点。本文重点介绍国内外学术界在2014年对该病研究所取得的主要进展。发病机制氧化应激 氧化应激作为PD的主要发病机制，一直倍受关注。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（PHOX）和线粒体作为氧化应激的产物活性
帕金森病（PD）是一种中老年常见的神经退行性疾病，目前存在的突出问题是发病机制未明，临床缺乏有效的早期预警、诊断及治疗手段。这也是众多基础和临床研究工作者共同关注的热点。本文重点介绍国内外学术界在2014年对该病研究所取得的主要进展。
发病机制
氧化应激 氧化应激作为PD的主要发病机制，一直倍受关注。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（PHOX）和线粒体作为氧化应激的产物活性氧族（ROS）主要的两大来源，调节氧化应激水平并维持内稳态。新近研究证实，Nrf2蛋白的活性能够同时影响到这两大ROS来源，即PHOX和线粒体的功能。PHOX的激活及其后续产生的大量ROS能够干扰神经元的突触传递功能，进一步导致突触功能降低，从而引起神经细胞死亡而导致PD。
DJ-1、LRRK2、PARKIN等基因的缺失和突变，也被证实与氧化应激密切相关。
P2X7受体是近期PD发病机制研究的新热点，被证实可从多方面影响PD的发病及发展：①促进突触损伤和毒性；②直接影响黑质多巴胺能神经元活性；③减弱小胶质细胞和星形胶质细胞的正常活动，并减少酪氨酸羟化酶的作用。而这一受体传递的信号通过PI3K/AKT下传从而激活PHOX，造成ROS的爆发，这也明确指出了其与氧化应激的关系。
自噬 自噬与PD的发病也密切相关。α-突触核蛋白（α-synuclein）的过表达通过HMGB1负向调节自噬水平，同时，α-突触核蛋白通过胞吞和胞吐的交替，加重对细胞内自噬水平的抑制作用以及其自身在细胞内的堆积；α-突触核蛋白的过表达会提高细胞内mTOR/p70s6k信号通路的活性，从而进一步对自噬进行抑制。
也有报告称，突变的LRRK2（G2019SLRRK2）会导致细胞内自噬水平的失衡，使用LRRK2抑制剂GSK2578215A能够在SH-SY5Y细胞中诱导出保护性的自噬水平，其过程涉及到线粒体的融合和分解及其所介导的ROS的产生。
炎症反应 有证据表明，炎症反应在PD的发病机制中起重要作用。小胶质细胞的激活能激发大量促炎症介质的产生，可直接与多巴胺能神经元表面的细胞因子受体结合，通过激活核转录因子-κB（NF-κB）介导神经元凋亡，也通过其他信号通路（如Nrf2、PI3K/AKT等）介导小胶质细胞激活，从而激发炎症，释放环氧合酶-2（COX-2），白介素（IL）-1β等炎症因子。临床试验证明，使用布洛芬抑制炎症反应能够有效降低PD发病风险。在炎症机制中，小胶质细胞作为一个重要的中间介导者，其激活能放大和加重炎症反应，呈现级联反应。
诊断
阿德勒（AdlerCH）等的研究显示，PD初步诊断的准确率是68%（过去为65%），最终临床诊断准确率为77%（过去为76%）。这提示，在过去23年间，PD临床诊断水平并未提高（Ⅱ级证据）。
生化标志物 作为中枢神经系统所处的液体环境，脑脊液（CSF）的变化可较直接地反映脑内物质代谢及病理变化，是PD生物标志物理想的样本来源。
一项研究显示，结合β-葡糖脑苷脂酶活性、低聚/总α-突触核蛋白（SNCA）的比例和年龄，诊断PD的敏感性、特异性分别为82%和71%，曲线下面积（ROC）达0.87。虽然这提示CSFSNCA亚型可能在未来的PD诊断中起到重要作用，但是CSFSNCA的敏感性和特异性不足以作为一个单一的生物标志物，且CSFSNCA水平与疾病的严重程度无相关性。
亚纳尔（YarnallAJ）等在一个大型队列研究中发现，PD轻度认知障碍与CSFAβ1-40和Aβ1-42水平降低显著相关。CSFAβ-42低水平常预示进展为痴呆的可能性高，敏感性≥85%，其风险比为9.9。
除CSF外，血液中可溶性肿瘤坏死因子受体、microRNAs、Asp、Glu、Tau、L-ser水平，以及PD患者血浆、CSF中糖类、脂肪酸、氨基酸、肽类表达水平的变化，均可能成为PD诊断与鉴别诊断的标志物。
斯图尔特（StewartT）等尝试从唾液的起源部位――颊部上皮细胞中检测DJ-1和α-突触核蛋白含量，虽未发现PD患者与正常对照组间有明显差异，但笔者最新的研究结果表明，唾液DJ-1或许可成为监测PD进展的潜在标志物。由于唾液样本具有获取简便、无创，且避免了血液污染等诸多优点，将成为PD生化标志物研究的另一重要来源。
AdlerCH等的研究提示，下颌下腺组织活检也是寻找潜在的PD诊断标志物的重要途径。
多纳迪奥（DonadioV）等的研究提供了Ⅲ类证据表明，皮肤神经纤维活检发现磷酸化SNCA的存在可帮助诊断PD及与其他相关疾病的鉴别诊断。
非运动症状 睡眠障碍尤其是快速眼球运动睡眠行为障碍（RBD）可出现在PD的运动症状之前多年，被认为是PD的潜在临床标志物，白天过度嗜睡、不宁腿综合征（RLS）等也被认为是潜在的临床标志物。约96%的PD患者存在睡眠障碍。与对照组相比，PD患者白天嗜睡增加（P＞0.003）。
翁（WongJC）等对22999例男性进行的8年随访研究显示，200例被诊断为PD、每月发作15次以上的RLS男性发生PD的危险度大于无RLS症状的男性。
皮奇洛（PicilloM）等利用40项宾夕法尼亚大学嗅觉测试（upsit-40）区分PD与对照的敏感性与特异性分别为82%和88.2%。多巴胺功能影像检测发现，在嗅觉减退的患者中，11%出现多巴胺转运体（DAT）功能降低；若结合便秘、男性等因素，可发现40%以上患者存在DAT功能降低。这些提示，将嗅觉评估与其他检测相结合可明显提高PD的诊断率。
抑郁是PD最常见的神经精神症状，德拉里瓦（delaRivaP）等研究发现，在诊断前、治疗后12个月和24个月，PD组的抑郁和焦虑发生率均高于健康对照组。
林（LinCH）等研究表明，便秘患者更易患PD，与对照相比，轻度、中度、重度便秘患者的风险比分别为2.84[95%可信区间（CI）为2.43～3.33]、5.22（4.61～5.92）和10.47（9.46～11.58），表明便秘的严重程度与PD呈正相关。
一些研究提示，多种非运动症状（NMS）集成或NMS与其他生物标志物、影像学相结合可明显提高诊断的敏感性与特异性。如将经颅超声、嗅觉检测、运动评分相结合，可使PD诊断的敏感性、特异性、阳性预测值分别达到49%、98%和97%。
治疗
脑深部电刺激 2014年是PD治疗进展中具有重要意义的一年。拉斯克-德巴基（Lasker-DeBakey）临床医学研究奖被颁发给为脑深部电刺激（DBS）研发做出巨大贡献的法国学者贝纳布德（Alim-LousiBenabid）和美国学者德隆（MahlonDelong）。虽然DBS在改善伴难治性症状波动PD患者的生活质量和疼痛发生率方面有多巴胺能药物不能媲美的优势，但严格的适应证和禁忌证限制了其临床应用。
基因治疗和细胞移植 帕尔菲（StephanPalfi）等在12例PD患者中实施的非盲法Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究发现，基于慢病毒的基因治疗（ProSavin）能明显改善中晚期PD患者的运动功能，每年可使帕金森病评分量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）评分提高3～4分，且耐受性较好。
《美国医学会杂志•神经病学》（JAMA Neurol）发表的2例接受纹状体内胚胎腹侧中脑组织移植术的PD患者的病例报告显示，在术后1年时，患者的运动功能得到明显改善；在术后15年和18年时，治疗效果仍得以维持，期间患者未接受多巴胺能药物治疗。这一结果提示，多巴胺能细胞移植可长期缓解PD患者的症状，并为干细胞治疗提供了支持。
虽然上述两种治疗方式展现了良好的前景，但其临床应用的价值仍须大样本的研究证实。
药物 上世纪的大量临床药物试验证实，推迟使用左旋多巴替代治疗可减少PD患者运动并发症风险，但奇利亚（Cilia）等发现，延迟使用左旋多巴并不能推迟运动并发症的发生。
一项对1620例PD患者随访3～7年的非盲随机试验表明，以左旋多巴作为起始药物治疗PD较用单胺氧化酶-B抑制剂或多巴胺受体激动剂作为起始药物治疗更能提高患者生活质量问卷调查中的运动评分。这说明，早期使用左旋多巴能较好地改善PD患者的生活质量和运动并发症。
奥拉诺（C.WarrenOlanow）等通过经皮胃空肠吻合管行左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（Levodopa-carbidopaintestinalgel）持续给药，可以明显缩短PD患者关期时间并延长无异动症的开期时间。这说明，可将左旋多巴-卡比多巴肠凝胶作为控制中晚期PD患者运动并发症的优先选择。
对于左旋多巴诱导的异动症，有研究表明，长期使用金刚烷胺可改善左旋多巴诱发的异动症，撤药7天后异动症会加重。
之前的临床试验提示，辅酶Q10可能起到疾病修饰作用，而发表在《美国医学会杂志·神经病学》上的文章表明，大剂量辅酶Q10（1200mg/d或2400mg/d）并未显示临床有效性，且经16个月随访，较对照组反而出现不利趋势。
其他 Ⅰ/Ⅱ期随机试验表明，有氧运动有助提高轻中度PD患者的运动功能，改善疲劳、心情、执行功能以及生活质量。
我国传统医学在PD治疗方面也取得了一定成效，研究证明，颅底七穴针法、秦氏“头八针”等针刺疗法可改善患者的运动、认知和情感障碍，减轻痛苦，提高患者的生活质量。
(本文作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科 帕金森病诊治与研究中心 陈生弟、蒋天放、康文岩、李敦辉)
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