综述：脑深部电刺激术治疗肌张力障碍的研究进展

肌张力障碍是一组因肌肉持续收缩导致扭曲、重复运动或者姿势异常为特征的临床综合征，也可表现为主动运动时、与目的运动无关的肌肉参与收缩出现的异常活动。目前，越来越多的研究发现脑深部电刺激术（deep brainstimulation，DBS）对治疗肌张力障碍可取得较好的疗效。

一、DBS治疗肌张力障碍的机制研究

相对于DBS治疗帕金森病，DBS对肌张力障碍的治疗疗效多数是缓慢进行，尤其在DBS术后几个月内；但是对于某些类型的肌张力障碍，如眼睑痉挛一口下颏部肌张力障碍（Meige综合征），其症状明显改善可能发生在DBS术后数小时至数天，这两种改善方式可能涉及不同的治疗机制，前者被认为与突触重塑或网络的重新调控及排列有关，后者可能通过阻断丘脑皮质环路中的异常震荡活动相关。

令人疑惑的是，虽然DBS术后症状改善多数是缓慢的，但为何停止刺激数小时后会出现肌张力障碍的症状，而且再次刺激后就能短时间恢复。有人推测，初始阶段症状的改善可能与突触可塑性有关，一旦形成即可能出现“新”的网络，而且“新”的网络是刺激依赖性的，刺激停止时，“新”网络的调控作用消失，症状很快出现，刺激恢复，“新”网络则重新发挥作用，即症状快速好转。

苍白球内侧部（internal globus pallidus，GPi）是治疗肌张力障碍的常用靶点，其治疗机制目前还尚未明了，GPi作为基底节的主要输出核团，可经丘脑腹外侧核团影响辅助运动区，经脚桥核影响脑干脊髓束。功能磁共振成像发现，GPi-DBS可以纠正辅助运动区的异常高代谢，可能是通过减弱GPi经丘脑皮质束的异常输出信号。

二、DBS治疗肌张力障碍的手术疗效

DBS治疗肌张力障碍尤其是全身性肌张力障碍及颈部肌张力障碍的疗效已被广泛认可。总体上，原发性肌张力障碍的患者反应良好，而继发性肌张力障碍的患者反应相对较差。

（一）GPi-DBS的治疗疗效

1.原发性全身性肌张力障碍：

是肌张力障碍最常见的类型，DBS治疗效果较理想，术后Burke-Fahn-Mamden肌张力障碍运动评分量表（Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS）平均改善50%～60%，但大多研究样本量较小。国内对于单独应用GPi-DBS治疗原发性全身性肌张力障碍的报道不多。2005年，法国多中心研究对双侧GPi-DBS治疗22例原发性全身性肌张力障碍的临床疗效进行盲法评估，术后12个月BFMDRS运动和功能评分分别改善50%和44%，对认知和情感无不良反应。2006年Kupsch等报道其前瞻性随机双盲对照试验，40例原发性节段性或全身性肌张力患者双侧GPi电极植入术后，随机分为刺激组和假刺激组，3个月后，相对于假刺激组，刺激组BFMDRS运动及功能评分均有明显改善（39.9%、38.0%和4.9%、11%），两组患者刺激6个月后BFMDRS运动及功能评分分别改善49%、41%，并且生活质量也有明显改善。

2012年Volkmann等应用类似的试验设计对40例患者进行了长达5年的随访研究，术后6个月、3年、5年BFMDRS运动评分分别改善47.9%、61.1%、57.8%，术后3年之内症状改善最明显，并且全身性肌张力障碍的改善程度明显优于节段性肌张力障碍，这可能是因为部分节段性肌张力障碍的患者始终保持某种固定的姿势，其恢复可能需要更长的时间，甚至需要外科矫正。最近一项临床研究同样得出相似的结论，原发性全身性肌张力障碍GPi-DBS术后1年BFMDRS运动评分平均改善68.7%。可见DBS在治疗原发性肌张力障碍中占有重要的角色，其远期疗效可持续数年，临床获益逐渐增加。

2.原发性颈部肌张力障碍：

颈部肌张力障碍是成人节段性肌张力障碍最常见的类型之一，目前应用的外科治疗方法包括颈部部分肌肉切除或局部注射肉毒毒素选择性外周神经毁损，术后症状改善20%～30%ts J。肉毒毒素注射对颈部肌张力障碍的患者常作为首选治疗，然而，部分由于受累肌肉分布广泛而不适宜注射治疗，反复注射出现不良反应或产生抗体的患者是DBS较适宜的人群。Kiss等随访lo例原发性颈部肌张力障碍患者发现，术前西多伦多痉挛性斜颈严重程度评分（Toronto Western Spasmodic Torticollis RatingScale，TWSTRS）为14.7分，术后6个月、12个月分别为10.6分、8.4分，症状明显减轻，TWSTRS功能评分以及疼痛评分术前分别为14.9分、26.6分，术后12个月分别降至5.4分、9.3分，生活质量也有不同程度地改善。

Witt等随访了28例颈部肌张力障碍患者，术后TWSTRS总分平均改善55.6%。Volkmann等。11。2014年报道一项随机对照研究发现，DBS术后刺激3个月，刺激组症状改善（TWSTRS严重程度，26%）明显高于假刺激组（6%）。可见GPi-DBS可以明显改善颈部肌张力障碍患者的临床症状。

3.Meige综合征：

Meige综合征属于节段性肌张力障碍，临床多表现为双眼睑痉挛，累及口、下颌及颈部肌肉的肌张力障碍，好发于50～60岁的老年女性，双眼睑痉挛多为初始症状，逐渐向颈部进展。部分文献也有报道，由于长期服用抗精神病药引起的Meige综合征，抗胆碱能药物、苯二氮卓类、四苯喹嗪等药物治疗效果多不理想，或因药物并发症而限制其使用；外周神经毁损术也是Meige综合征标准的治疗方式，但其疗效可随时间的延长逐渐减弱，部分患者由于累及肌肉较多或运动的复杂性而难以完成。

Ostrem等报道6例患者双侧GPi-DBS术后6个月BFMDRS平均改善71%。Sako等¨列随访5例Meige综合征患者，双侧GPi-DBS术后随访1年以上，BFMDRS运动及功能评分分别改善84%和89%。Reese等报道的12例患者，GPi-DBS术后短期随访3～6个月，BFMDRS运动评分平均改善45%，随访1年以上运动评分改善53%，可见术后症状改善可持续至1年以上，研究同样表明GPi-DBS治疗Meige综合征可获得较好的疗效。

4.继发性肌张力障碍：

目前为止，对于GPi-DBS治疗继发性肌张力障碍患者的术后缓解情况差异较大。因有不同的病因，包括遗传变性疾病、迟发性肌张力障碍、脑瘫等，使得继发性肌张力障碍对DBS的治疗出现了很大的差别。目前对于迟发性肌张力障碍和脑瘫性肌张力障碍的报道相对较多，现综述如下。迟发性肌张力障碍多由于长期服用高效抗精神病药物引起的慢性并发症，早期GPi毁损术对某些严重迟发性肌张力障碍有较好地改善，后来GPi-DBS也显示出较为理想的治疗效果，但是该手术治疗迟发性肌张力障碍并未被广泛接受，不仅因为目前没有随机对照试验证明GPi-DBS的有效性，而且对于精神异常的患者，GPi-DBS术后是否会出现其他精神异常尚不确定。

Damier等报道10例迟发性肌张力障碍患者的结果显示，GPi-DBS术后锥体外系症状评分（extrapyramidal symptoms rating scale score，ESRS）平均改善50%；Mentzel等检索文献，并对50例迟发性肌张力障碍患者系统评价发现，双侧GPi-DBS术后BFMDRS运动、功能评分以及总分分别改善80.9%、74.0%、77.5%。在已报道的44例确诊为精神病的患者中，仅有2例患者术后出现精神症状加重，其余患者并未出现新的精神异常。

由于大多文献并未对患者进行精神病学评估，手术前后精神方面的变化证据显得不足。但若GPi-DBS术后精神不良反应较大，应该会有较多的文献报道，但该类文献尚未查及很多。由此我们推测，GPi-DBS可以作为药物难治性迟发性肌张力障碍的外科治疗方式，但需要更多的临床试验支持该观点。脑瘫性肌张力障碍典型的不自主运动症状多从婴儿期开始出现，虽然脑实质损伤无进行性加重，但是症状呈缓慢进展。脑瘫性肌张力障碍药物多难以控制或药物不良反应较大，随着GPi-DBS治疗原发性肌张力障碍的临床试验越来越多，也出现了GPi-DBS治疗脑瘫性肌张力障碍的报道。

Koy等总结以往的文献，68例DBS术后（其中64例刺激靶点为GPi）BFMDRS运动、功能评分分别改善23.6%、9.2%。术前BFMDRS运动评分与术后的运动改善程度旱负相关，即术前症状越严重，术后改善程度越小。患者长期肌肉痉挛性收缩可导致关节挛缩、活动受限，以及姿势的异常可导致类似脊柱退行性病变的骨骼畸形，GPi-DBS难以纠正。Holloway等运用Meta分析发现，125例GPi-DBS治疗肌张力障碍的患者术后BFMDRS缓解（54.1±32.4）%，发病年龄、手术年龄、性别以及肌张力障碍累及部位、MRI显示结构异常等因素并未明显影响手术预后，围产期损伤、脑炎所致的肌张力障碍术后BFMDRS改善最差，相对于脑瘫后肌张力障碍的患者，DYTl（+）、迟发性肌张力障碍的患者术后症状改善较明显，但是否存在DYTl基因突变与术后症状缓解无明显相关性。此外，病史时间越长，术后症状缓解程度越小。

（二）丘脑底核（STN）-DBS的治疗疗效

2013年Schjerling等发表一篇STN与GPi治疗肌张力障碍的对比研究，研究发现STN、GPi对于治疗肌张力障碍术后运动症状改善无明显差异，但因研究设计以及患者依从性的影响，笔者认为研究结果并无很大的说服力。Fonoff等报道4例GPi毁损术后复发的全身性肌张力患者，STN-DBS术后BFMDRS评分平均改善65.3%。2014年Ostrem等旧1。报道高频STN-DBS治疗7例原发性肌张力障碍，术后9个月BFMDRS运动评分改善51.8%。

笔者既往治疗的9例继发性肌张力障碍患者中，2例迟发性肌张力障碍和1例外伤后肌张力障碍患者，术后BFMDRS改善90%以上，但是其余6例仅出现轻、中度改善，然而8例原发性肌张力障碍患者，STN-DBS术后1个月、3个月、6个月BFMDRS分别改善47%、69%、75%。国内孙伯民等报道27例原发性全身性肌张力障碍患者，STN-DBS术后1个月、1年、3～9年BFMDRS分别改善55%、77%、79%。对于STN-DBS治疗颈部肌张力障碍，文献报道病例数较少，笔者整理各家数据统计发现，颈部肌张力障碍STN-DBS术后TWSTRS改善45.6%。

综合以上证据表明，STN-DBS对于治疗肌张力障碍同样取得较好的疗效，但是STN-DBS对肌张力障碍的手术适应证的选择仍需进一步研究。

三、DBS治疗肌张力障碍手术时机的选择

目前，对肌张力障碍较为公认的手术指征包括：（1）运动障碍疾病专科医生做出原发性或继发性肌张力障碍的诊断；（2）内科药物治疗无效，对于局部性或节段性肌张力障碍患者肉毒毒素治疗无效；（3）规律服药不能控制的功能障碍，包括运动功能受损、疼痛、社会孤立等。

对于帕金森病的DBS治疗，多在患者服用药物后出现严重的运动并发症时才考虑应用。2013年Schuepbach等。报道关于帕金森病患者出现运动并发症早期应用STN-DBS治疗与药物治疗的对比研究，发现早期DBS治疗的患者其运动症状以及认知功能的改善明显优于药物控制患者，提示对于帕金森病的治疗，若内科治疗出现运动并发症即可早期应用DBS治疗。同是运动障碍性疾病，肌张力障碍如何把握手术时机是临床医生同样关注的问题。Markun等对14例早发DYTl（+）肌张力障碍的患者随访时发现，病程越短，DBS术后症状改善越明显；Isaias等对32例原发性肌张力障碍的患者双侧GPi-DBS术后随访同样发现，运动症状的改善程度随着病程时间的延长而逐渐下降。

Holloway等对既往报道的137例继发性肌张力障患者Meta分析发现，肌张力障碍病程的长短与术后症状的改善明显呈负相关。对于颈部肌张力障碍，过去国外认为肉毒毒素注射治疗为一线首选，外周神经切断为二线治疗，对于不适合这类手术或症状难以控制的患者才考虑DBS。但是也有部分文献报道，DBS有治疗颈部肌张力障碍的优势，如Contarino等对比20例应用外周神经切断治疗以及15例应用双侧GPi-DBS治疗颈部肌张力障碍患者，术后随访显示，DBS组症状缓解明显优于外周神经切断组，另外，视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）也显示DBS明显优于外周神经切断手术治疗。

可见对于肌张力障碍的患者，随着DBS手术技术的成熟，手术时机上的选择应更趋积极，DBS有逐渐取代破坏性手术的趋势。但是由于肌张力障碍临床分类的复杂性与多样性，目前仍缺乏大宗病例的报道，需要进一步的随机对照研究得出更高级别的循证医学证据。

四、DBS治疗肌张力障碍的手术并发症

DBS的手术并发症包括：（1）手术相关的并发症：术后早期癫痫发作和精神异常、电极移位、颅内出血、切口感染、脑脊液漏等；（2）设备相关的并发症：导线的断路、短路、折断等，由于肌张力障碍患者运动幅度较大，导线折断较帕金森病患者术后发生率高，尤其是累及颈部的肌张力障碍患者；（3）和刺激相关的并发症：感觉异常、肌肉抽搐、头晕、视幻觉、发音困难、异动症等。

五、展望

目前，对于GPi治疗原发性全身性肌张力障碍、原发性颈部肌张力障碍的研究已有双盲随机对照研究证实GPi-DBS治疗的有效性，对于某些特殊类型的肌张力障碍，如Meige综合征、迟发性肌张力障碍等多采用自身对照，缺乏高级别临床证据支持。

临床研究证实，GPi-DBS是治疗药物难治性肌张力障碍的有效方法，在缓解运动症状的同时，功能评分以及日常生活能力评分均得到了明显改善；STN-DBS在治疗某些肌张力障碍类型的患者同样获得了理想的效果，两种靶点的治疗疗效对比目前还缺乏高级别的临床证据支持。此外，对于肌张力障碍手术时机的选择，目前尚未有统一的定论，而且DBS治疗肌张力障碍的长期有效性目前报道仍较少，治疗方式的选择尚需神经内、外科共同参与。

来源：中华神经外科杂志2016年1月第32卷第1期