盘点：近期有关哮喘相关疾病研究进展
2016-11-06 MedSci MedSci原创
哮喘又名支气管哮喘。支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。本文梅斯医学小编为您盘点近期哮喘治疗相关进展，与大家分享学习。【1】Allergy：变应性过敏在哮喘病儿童患者中发病率很高来自伦敦的Annica Öne
哮喘又名支气管哮喘。支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转。本文梅斯医学小编为您盘点近期哮喘治疗相关进展，与大家分享学习。
【1】Allergy：变应性过敏在哮喘病儿童患者中发病率很高
来自伦敦的Annica Önell和队友们检测了由儿童哮喘群组应用的两个微阵列平台获取的信息及其准确性。从一项瑞典研究中募集了71名儿童，其中40名患有严重哮喘，31名患有控制性哮喘。参与者的过敏反应由两个微阵列系统和两个标准的诊断方法来评估。
研究人员观察到在该人群中变应性过敏的发病率很高。方法之间进行独立比较，则两方法之间的相互一致性是90%比92%。针对医生诊断的四种方法的灵敏度和特异性是0.77比0.88和0.97比0.99。在47%的过敏儿童中，微阵列方法提供给了与标准诊断法获取结果之间相比较的一些新信息。
“食物与呼吸道过敏的高发病率支持了临床指南的建议，即过敏应该在所有疑似哮喘的儿童中进行评估，”作者们写道。“与标准提取物为基础的方法相比，微阵列平台已经在47%的患者中提供了免疫球蛋白E的特征并论证了其可接受的准确性。”
有三位作者是Microtest Dx的员工，从而使得其中一种微阵列系统得以在研究中应用。（文章详见--Allergy：变应性过敏在哮喘病儿童患者中发病率很高）
【2】Int J Epidemiol：还没当爸爸，就开始吸烟，会增加孩子的哮喘风险
本项多国家的纵向研究，纳入了24 168名2-51岁后代的父母，获取了父母一生中的吸烟习惯、职业中焊接和金属烟雾暴露情况，以及后代10岁前后的哮喘情况和花粉病情况。使用Logistic回归，分析两者间的关联，校正年龄、学习中心、父母特征（年龄、哮喘和教育）等混杂因素。
怀孕前吸烟的父亲，其后代中非过敏性哮喘（哮喘不伴花粉热，发生率5.8%）更常见（OR 1.68，95% CI 1.18–2.41）；怀孕前母亲吸烟，不能预测后代的哮喘情况。如果父亲在15岁之前就开始吸烟，这种情况下，后代的哮喘风险最高[3.24 (1.67–6.27)]，就算父亲在怀孕前已经戒烟超过5年时间了，后代哮喘风险依旧很高[2.68 (1.17–6.13)]。父亲在怀孕前的焊接暴露，是后代患上非过敏性哮喘的独立相关因素[1.80 (1.29–2.50)]。如果父亲的焊接暴露或吸烟情况是后代出生后才出现的，那么对后代的哮喘风险没有影响。对不同国家数据进行分层分析，得到一致性结果。
结果表明，年轻男性的环境暴露，会影响其后代的呼吸系统健康。之所以会出现这种情况，可能是这些环境暴露影响了男性的精母细胞，不过究竟是不是这么回事，还需要进一步的调查研究。不过根据研究结果，如果对有害环境进行保护和预防，或许就可以改善未来几代人的呼吸系统健康。（文章详见--Int J Epidemiol：还没当爸爸，就开始吸烟，会增加孩子的哮喘风险）
【3】PLoS ONE：存在遗传易感背景的儿童生命早期患有下呼吸道感染日后哮喘的风险大大升高
发表于PLoS ONE的一项研究发现，2岁前患支气管炎且存在纤溶酶原激活物抑制物-1基因的常见变异的儿童日后发生哮喘的风险增加17倍。
此外，存在纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）基因且生命早期患有下呼吸道感染需要医疗护理的儿童，无论轻重，其哮喘的发生风险增加12倍。研究人员评估了3483名伴或不伴有哮喘的拉丁美洲儿童，年龄在8-21岁。
总的来说，只有存在PAI-1基因，且生命早期患者重症病毒性呼吸道疾病才与日后哮喘发生高及肺功能较差相关。仅仅存在基因突变并不会增加哮喘的发生风险。该结果在一个较小非洲裔儿童群体中得到验证。
“我们的研究结果表明，遗传因素对哮喘的影响可能在生命早期暴露的环境下才更为明显，尤其是病毒性呼吸道感染，” Rajesh Kumar博士，来自芝加哥安&罗伯特·卢瑞儿童医院和西北大学范伯格医学院，说道，“这些结果可能导致研究转向对哮喘的个性化预防。需要进一步的研究以探究是否可以使得有遗传易感背景儿童在下呼吸道感染发生之前或之中进行干预以减少他们患哮喘的风险。”（文章详见--PLoS ONE：存在遗传易感背景的儿童生命早期患有下呼吸道感染日后哮喘的风险大大升高）
【4】JAMA Intern Med：阿奇霉素治疗哮喘急性加重，无显著疗效
指南建议使用抗生素来治疗哮喘发作。一项研究报告了泰利霉素的临床益处，但不良反应限制了它的使用。
来自英国的研究人员开展了一项研究，该研究的目的是确定将阿奇霉素添加到标准哮喘护理中是否对患者有益。
该随机，双盲，安慰剂对照的临床试验于2011年9月至2014年4月在英国多中心进行。该研究纳入了哮喘史超过6个月的成人患者，这些患者在哮喘急性恶化需要医疗护理的48h内被招募入此研究，他们需要一个疗程的口服和/或全身皮质激素进行治疗。
研究人员在31个中心共筛查了4582例患者，在计划的380例患者中，199例患者在48小时内接受随机分配。对于未招募的患者，主要原因是这些患者服用了抗生素（2044例[44.6％]筛查的患者）。从病情加重到给药的平均时间为22小时（四分范围，14-28小时）。在所有治疗组和治疗中心的病情加重特征都是类似的。对于阿奇霉素组，在病情恶化和第10天时主要结果哮喘症状平均（SD）评分分别为4.14（1.38）和2.09（1.71），对于安慰剂组的主要结果哮喘症状平均评分分别为4.18（1.48）和2.20（1.51）。多层次分析显示，在第10天时，阿奇霉素和安慰剂组的症状评分无显著差异（差异，-0.166; 95％CI，-0.670至0.337），在病情加重和第10天之间任何一天的评分均无显著组间差异。生活质量，肺功能以及症状评分减少50%的时间也没有观察到显著组间差异。
在这一随机分配的群体中，阿奇霉素治疗没有造成显著的统计学差异，也没有为患者带来显著的临床益处。（文章详见--JAMA Intern Med：阿奇霉素治疗哮喘急性加重，无显著疗效）
【5】SCI TRANSL MED：过敏性哮喘由过敏原特异性CD4+T细胞对炎症反应决定
近日，《Science Translational Medicine》杂志发表了来自美国波士顿马萨诸塞州总医院免疫和炎症疾病中心Josalyn L. Cho医生及其团队的研究文章，旨在明确影响过敏性个体发展成哮喘的因素。
研究者采用节段性变应原刺激过敏性哮喘患者（AA）和过敏性非哮喘对照者（AC）来确定气道免疫反应或促进哮喘发展的气道结构细胞是否有差异。研究者发现这两个群体都对过敏原产生过敏性气道炎症反应，然而，哮喘患者招募到气道的抗原特异性CD4+T细胞上固有2型受体表达显著增加，而且AA患者气道内2型细胞因子水平、总粘蛋白以及MUC5AC粘蛋白也都显著升高。此外，在AA患者体内，2型细胞因子水平与粘蛋白反应相关，而在AC中这种相关性不存在，这表明气道上皮细胞对炎症反应存在差异性。最后，使用新型定向分辨光学相干断层扫描在体测量AA患者气道平滑肌质量，发现其水平也显著增加。
该研究的数据表明，过敏性哮喘的发展依赖于抗原特异性CD4+T细胞固有的对2型介质的反应性以及增加的气道上皮细胞和平滑肌对2型炎症反应的敏感性。（文章详见--SCI TRANSL MED：过敏性哮喘由过敏原特异性CD4+T细胞对炎症反应决定）
【6】体力运动可能有助于哮喘患者保持肺功能
哮喘患者可能会寻求关于体力运动的建议。但是，休闲时间的体力运动对肺功能的获益未知。研究者探讨成人哮喘患者空闲时间体力运动和肺功能下降之间的相关性。
在挪威进行的基于人群的队列研究，共纳入1329例哮喘患者，进行平均11.6年的随访，使用多元线性回归估计肺功能的年平均下降（和95% CI）。过去1年内每周的轻度和重度体力活动通过呼吸问卷收集。无体力运动的受试者不报告任何轻度或重度运动，而体力运动者报告轻度或重度运动。
进行活动的个体相较于无活动的哮喘患者，FEV1 , FEV1 /FVC 比值和PEF的下降幅度轻微减缓。（文章详见--体力运动可能有助于哮喘患者保持肺功能）
【7】J Allergy Clin Immunol：Omalizumab可能增加哮喘患者心脑血管事件的发生
检查在EXCELS中，Omalizumab与心血管（CV）和脑血管事件（CBV）之间潜在的相关性。
方法：参与队列研究的患者（≥12岁），中度至重度过敏性哮喘≤5年，基线时予Omalizumab（n = 5007）或不予Omalizumab治疗（n = 2829）的患者。分析包括总体CV / CBV事件，主要集中在动脉血栓栓塞事件（ATE），包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作，或不稳定型心绞痛。校正潜在混杂因素，对ATE相关终点进行预先设定分析。一个盲的独立专家小组裁定所有的事件。
结论：这项观察性研究结果表明Omalizumab治疗组CV / CBV事件的发生率较高。虽然哮喘的严重程度之间的差异可能导致了这种不平衡，但也不能排除增加事件发生的风险。（文章详见--J Allergy Clin Immunol：Omalizumab可能增加哮喘患者心脑血管事件的发生）
【8】STM：寄生虫分泌的抗炎症分子能对抗哮喘
最近澳大利亚热带卫生和医学研究所科学家从钩虫分泌的蛋白中寻找到一种能强烈抑制免疫反应的蛋白AIP-2，动物哮喘模型和人类过敏患者呼吸道细胞研究都证明这种蛋白具有强烈的抗炎症作用。AIP-2能降低树突状细胞表明共刺激因子表达，能抑制人类T细胞的增殖。研究发现，这种来自人类寄生虫钩虫分泌的蛋白可能是一种强大的抗炎症分子，为过敏等自身免疫性疾病治疗带来新策略。研究论文最近发表在《科学转化医学》杂志上。
研究的关键是分子寄生虫学家AlexLoukas的工作，证明这种分子并不是虫体本身的成分，而是这些钩虫分泌的分子。研究人员将钩虫在培养皿中培养，然后冻结蠕虫和这些蠕虫游泳的液体，将蠕虫虫体粉碎和培养液分别给哮喘动物注射。结果发现，这些培养液比虫体本身的效果更明显。提示抗炎症分子主要是这些虫子分泌或排泄的成分。Navarro的一个学生用结肠炎动物模型证明了这种现象。她们用哮喘小鼠对这种作用进行验证。结果发现这种虫培养液治疗哮喘的效果十分惊人。最新研究对这种培养液成分进行了蛋白组学分析，从这种液体中发现大约100种蛋白质，其中AIP-2是含量最丰富的成分。Navarro等对这种分子继续进行分析。因为来自培养液中这种蛋白数量非常有限，她们对蛋白序列进行了分析，然后采用分子生物学技术制造更多这种分子。用这种分子给哮喘小鼠进行治疗，结果发现这种分子能对肺功能和免疫功产生明显作用。Navarro自己说几乎可以完全治愈动物哮喘。她们研究还发现，AIP-2主要是通过调节不同免疫细胞平衡，如T淋巴细胞和树突状细胞，发挥抗炎症作用。AIP-2也能抑制人类过敏患者血液T淋巴细胞增殖，说明这种分子对人类过敏具有潜在治疗价值。
这类研究的路仍然很长，寄生虫能分泌的分子多种多样，这些分子中可能存在多种能治疗疾病的类型。（文章详见--STM：寄生虫分泌的抗炎症分子能对抗哮喘）
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