PNAS：五个关键因子——癌症免疫疗法的瓶颈
2016-11-11 张迪 生物通
导语：免疫检查点阻断为何无法对所有癌症患者有效？约翰霍普金斯大学的科学家们则分析了包括癌症基因图谱TCGA中九种癌症类型的3,500份肿瘤样本，检测肿瘤中五种生物标记物的免疫活性。虽然许多癌症患者对目前流行的癌症免疫疗法药物，如nivolumab 和 pembrolizumab都能产生积极的应答，但这并不是绝大多数。一般认为其中一些治疗失败是由于所谓的“冷”肿瘤，也就是说不会出现T细胞浸润，缺乏T
导语：免疫检查点阻断为何无法对所有癌症患者有效？约翰霍普金斯大学的科学家们则分析了包括癌症基因图谱TCGA中九种癌症类型的3,500份肿瘤样本，检测肿瘤中五种生物标记物的免疫活性。
虽然许多癌症患者对目前流行的癌症免疫疗法药物，如nivolumab 和 pembrolizumab都能产生积极的应答，但这并不是绝大多数。一般认为其中一些治疗失败是由于所谓的“冷”肿瘤(Non-T-cell-Inflamed Tumor Microenvironment)，也就是说不会出现T细胞浸润，缺乏T细胞关键靶标——称为 neoantigens 的突变蛋白。
芝加哥大学和约翰霍普金斯大学的两个研究小组发表了“背靠背”两篇论文，发现了免疫细胞在对肿瘤做出应答时出现的生物标记。这两篇文章公布在11月7日出版的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。
突变作用有限
芝加哥大学的研究人员分析了266份转移性黑色素瘤样品，在所谓的“热”T细胞炎症肿瘤和“冷”非T细胞炎症肿瘤中并没有发现 neoantigens类型和数量上的差异，这表明非T细胞炎症肿瘤中缺失T细胞活性也许不是由于无法召集和激活一组特殊的树突状细胞，这些细胞具有抗原处理和呈递给T细胞的作用。
如果不是缺少抗原，那又是为什么呢？
“我们发现这些肿瘤并不缺乏抗原，但是缺少一种树突状细胞亚型：Batf3 DCs ，”文章通讯作者，芝加哥大学病理和医学研究教授Thomas Gajewski博士说。
“这些细胞能启动免疫反应，了解这个过程能让我们对治疗看得更清楚，这将增加癌症患者对抗 PD-1 药物和其它免疫治疗药物的应答。”
同时，这个模型相比于认为肿瘤缺乏识别抗原的假说提供了更多的证据。
文章的共同第一作者，芝加哥大学医学院助理教授Jason Luke补充道，“这项研究为了解跨肿瘤类型的T细胞炎症提供了一个框架，表明突变密度和neo-antigen负荷并不是驱动免疫反应检查点响应的唯一因素。随着生物标志物的发展，我们将能在个体患者中分析多种形式数据，从而最大化治疗疗效。”
五个重要因子
约翰霍普金斯大学的科学家们则分析了包括癌症基因图谱TCGA中九种癌症类型的3,500份肿瘤样本，检测肿瘤中五种生物标记物的免疫活性。这些分析包括：肿瘤微环境是否有炎症，癌细胞中突变的数目，免疫细胞相关蛋白（PD-1、 PD-l1 和 PD-L2）的表达水平，以及肿瘤环境中免疫系统攻击是否会引起它们的协调表达。
“科学家们一直关注着这些生物标记物，但都是个体研究，我们希望能了解它们彼此之间如何相互作用，哪些对患者生存影响最大，”文章作者，约翰霍普金斯大学医学院病理学系副教授Janis Taube。
Taube等人发现，这五个因子在预测转移性黑色素瘤患者的生存方面都很重要，其中四个因素：PD-1、 PD-L1、 PD-L2 和炎症之间存在非常紧密的联系。
研究表明，当这些因素的表达水平都很高时，它们比患者生成的预测，要比肿瘤中出现突变的数量更为重要。不过当这些因子低时，突变就会成为主要的生存率预测工具。
“这无疑是了解多因素生物标记物对预测患者疗效的一个重要进步，”Taube说。
原始出处：
John Easton，et al.Checkpoint blockade helps only a subset of patients, why?.UNIVERSITY OF CHICAGO MEDICAL CENTER.7-NOV-2016
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