第60届美国血液学学会（American Society of Hematology，ASH）年会于2018年12月1日至4日在美国圣地亚哥召开。在血液学领域拥有60年悠久历史的ASH年会已经成为万众瞩目的全球性顶级学术会议，吸引着各国学者的关注。根据非霍奇金淋巴瘤NHL的自然病程，可进一步分为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。在今年ASH年会上，有关侵袭性淋巴瘤的研究与治疗都取得了哪些突破性进展呢？下面编者就带您提前预览第60届ASH年会上侵袭性淋巴瘤领域的突破性成果。

1. Clinical and Genomic Characteristics in De Novo Blastoid/Pleomorphic (dnMCL) and Transformed Blastoid/Pleomorphic (t-MCL) Mantle Cell Lymphoma (MCL) in the Ibrutinib Era: Comprehensive Analysis of 168 Patients ^[1]

原发（de novo）和转化的（transformed）母细胞样/多形性MCL患者在伊布替尼治疗时代的临床和基因组特征：168例患者综合分析

 

时间：2018年12月1日 6:15 PM-8:15 PM

讲者：Preetesh Jain

地点：Hall GH (San Diego Convention Center)

 

研究背景及方法

组织形态上表现为侵袭性的MCL患者（母细胞性或者多形性），包括原发（de novo, dnMCL）或转化的（从经典MCL组织形态转化而来，transformed，t-MCL），预后差。该研究对目前最大样本的组织形态表现为侵袭性的MCL患者队列在不同治疗模式下进行了全面的分析。研究人员分析了自1997年12月至2018年7月在MD Anderson Cancer Center 接受治疗的组织形态表现为侵袭性的MCL患者168例（99例为dn-MCL，69例为t-MCL；其中142例为母细胞性，26例为多形性）。

研究结果

168名患者的中位年龄为65岁（范围39至95），从经典MCL到t-MCL的中位诊断时间为39个月（5至240个月），组织形态上表现为高危的MCL确诊后的中位随访时间为19个月（0.1-168个月）。主要临床特征：72％患者为IV期，67％患者伴有骨髓受累，27％患者表现为白血病样，20％患者伴有B症状，6％患者ECOG PS评分为3-4分，9％患者伴有中枢神经系统受累，中位Ki-67为70％，11％患者具有复杂核型，44％患者LDH高于正常值上限，82％患者SOX-11呈阳性，中位β2M为2.9 mg/dL。相比于dnMCL患者，t-MCL患者具有显著更高的中位年龄、更高的Ki-67指数和更低的骨髓受累率。所有t-MCL在转化前都有接受过治疗。

组织学表现为侵袭性的MCL，诊断后的中位OS为32.5个月（dnMCL， 45个月；t-MCL，13个月; p = 0.001），中位PFS为12.5个月（dnMCL和t-MCL分别为22个月和5个月 ; p = 0.001）。在单因素分析中，显著影响OS的相关因素有：年龄较大、Ki-67指数高、LDH高、WBC计数升高、β2M升高、血红蛋白降低、血小板计数降低、晚期ECOG-PS评分、存在B症状，CNS受累、复杂核型和t-MCL。递归分区分析显示，Ki-67指数≥50％、LDH≥1282、β2M≥4、血红蛋白＜12、血小板计数<58,000与死亡风险增加显著相关。多变量分析发现，高龄，t-MCL， Ki-67＞50%, ECOG-PS和 CNS侵犯，显著的与OS降低相关（图-1 A-D）。接受基于伊布替尼的治疗作为组织形态表现为高侵袭性的MCL一线治疗的患者与接受高强度化学免疫疗法例如R-HCVAD治疗的患者相比，具有更长的PFS（HR =0.40; 95％CI 0.16-0.99; p = 0.04）。

 

图1. dnMCL及t-MCL分型（A）、Ki-67％（B）、ECOG-PS评分（C）、中枢神经受累情况（D）对OS的影响

 

HA-MCL中常见的突变基因有NF1（34％）、SDHA（34％）、TP53（31％）、NOTCH1/2（31％）、ATM（26％）和KMT2D（23％）。dnMCL和t-MCL表现出不同的突变谱：TP53突变率在dnMCL患者中更高（dnMCL，39％；t-MCL，20％；CNT，5%）；SDHA突变率在dnMCL患者中更高（dnMCL，48％；t-MCL，10％；CNT，3%）。t-MCL患者中的有害的ATM和FAT2突变率高于经典MCL患者（30％对0％；40％对0％）。基因拷贝数分析揭示了CNT和经典MCL之间相似的模式（但经典MCL的19p扩增比率比CNT高2倍）；dnMCL和t-MCL之间在染色体17（17p）上存在显著差异，即dnMCL患者中17p缺失和17q扩增水平比HA t-MCL的水平显著更高（图2）。

图2. 基因拷贝数分析

 

 

研究结论

组织形态表现为高侵袭性的MCL（dnMCL或者t-MCL）一直是临床治疗难点。t-MCL，Ki-67指数≥50％，ECOG-PS差和CNS受累的患者治疗结果最差。基于伊布替尼的靶向治疗显著改善了这群患者的治疗结局。提示针对有转化，特别是母细胞化的MCL患者，应尽早使用伊布替尼。

 

2. A Global, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib Plus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (RCHOP) in Patients with Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell-like (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) ^[2]

伊布替尼联合R-CHOP显著改善＜65岁非GCB型DLBCL患者

 

时间：2018年12月3日  15:30-15:45

讲者：Anas Younes

地点：Ballroom 20A (San Diego Convention Center)

 

研究背景及方法

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的标准治疗方案为R-CHOP方案。近年来淋巴瘤领域新药进展颇多，具体到DLBCL的治疗，虽然新药的临床研究前仆后继，却纷纷以失败告终。随着精准治疗研究的深入，在R-CHOP上增加一个新药治疗DLBCL是最近几年的研发热点。该研究为一项随机对照研究，共纳入838例非GCB型（Non-GCB）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，按照1:1比例进行分组，分别接受伊布替尼(Ibr, 560mg/d)+R-CHOP方案（n=419）、安慰剂+ R-CHOP方案（n=419）治疗（21天为1周期，共6~8周期）。患者的平均年龄为62岁，58.5％的患者年龄小于65岁，其中ABC型占67.7%，在伊布替尼+R-CHOP组中年龄高于≥65岁的患者比例较高（45％对38％），然而在两组间整体基线水平相似。主要的研究终点为无事件生存率（EFS），次要指标包括无进展生存（PFS）、完全缓解率（CR）、总生存（OS）以及安全性等。

 

研究结果

中位随访时间34.8月，接受至少6个周期R-CHOP治疗的患者比例在安慰剂+R-CHOP组中更高（伊布替尼+R-CHOP组：80.8％；安慰剂+R-CHOP组：90.7％）。对于＜65岁的患者，接受至少6个周期R-CHOP治疗的频率在两组间相似（伊布替尼+R-CHOP组：90.4％；安慰剂+R-CHOP组：91.1％）；但对于≥65岁的患者，接受至少6个周期R-CHOP治疗的患者比例在安慰剂+R-CHOP组中更高（伊布替尼+R-CHOP组：69.0％；安慰剂+R-CHOP组：90.0％）。因AE而停止治疗的发生率在伊布替尼+R-CHOP组中更高（伊布替尼+R-CHOP组：22.4％；安慰剂+R-CHOP组：13.6％），全因死亡率在两组间相似。结果显示：①对于意向治疗（ITT）患者人群而言，伊布替尼+R-CHOP方案并未能显著改善Non-GCB型DLBCL患者的EFS，HR=0.934（95%CI：0.726-1.20）；②对于年龄＜65岁的Non-GCB型DLBCL患者而言，伊布替尼+R-CHOP方案可明显改善其EFS（HR=0.702，风险下降幅度30%）、PFS（HR=0.671，风险下降幅度33%）和OS（HR=0.573，风险下降幅度43%）（图3），并且EFS/PFS/OS的生存获益在ABC型的亚组患者中同样存在；③在安全性方面，≥3级的不良事件（AEs）发生率基本无明显差异，分别为89.9%（伊布替尼+R-CHOP方案）vs 87.1%（安慰剂+ R-CHOP方案），严重不良事件（SAE）分别为53.1% vs 34%，此外对于＞65岁的DLBCL患者，伊布替尼+R-CHOP方案的SAE发生率更高，分别为67.4% vs 40.6%。对于＜65岁的DLBCL患者，≥3级AEs发生率在两组间是相似的。总体而言，SAE发生率在伊布替尼+R-CHOP方案中更高（41.5％ vs 29.8％），但对于接受<6个RCHOP周期的患者，两组中的SAE发生率相似（9.6％ vs 8.9％）。

 

图3. 伊布替尼联合R-CHOP相比于安慰剂联合R-CHOP治疗的EFS （A）及OS（B）

 

研究结论

伊布替尼+R-CHOP方案在Non-GCB型DLBCL患者的ITT总体人群中，生存获益并不显著。该联合方案的疗效与患者年龄存在相关性，对于≥65岁的Non-GCB型DLBCL患者而言，由于治疗毒性的增加导致R-CHOP减量进而影响了疗效，这也在一定程度上解释了伊布替尼+R-CHOP未能改善此部分患者的生存。但对于＜65岁的Non-GCB型DLBCL患者而言，伊布替尼联合R-CHOP方案可显著改善其EFS、OS和PFS，并且安全性在可接受范围，提示临床医生使用伊布替尼+R-CHOP方案时，做好毒性管理十分重要，需要平衡患者的生存获益。

 

3. Phase II of Single-Agent Ibrutinib in Recurrent/Refractory Primary (PCNSL) and Secondary CNS Lymphoma (SCNSL) ^[3]

伊布替尼单药治疗复发难治原发（PCNSL）和继发（SCNSL）中枢神经系统淋巴瘤

 

时间：2018年12月2日 6:00 PM-8:00 PM

讲者：Christian Grommes

地点：Hall GH (San Diego Convention Center)

 

研究背景及方法

PCNSL是一种侵袭性原发脑肿瘤，初治患者经甲氨蝶呤化疗后的中位无进展生存期（PFS）约为2-3年。目前，伊布替尼在各种B细胞恶性肿瘤中均已显示出显著有效性，该试验则研究了伊布替尼治疗复发难治PCNSL和SCNSL患者的有效性和安全性。研究人员共招募了44名复发难治PCNSL或SCNSL患者（29例为PCNSL，15例为SCNSL），年龄≥18，ECOG≤2。3例接受560mg剂量的伊布替尼治疗，41例接受840mg剂量的伊布替尼治疗。

 

研究结果

患者中位年龄为68岁（范围21-90），其中20名女性，ECOG中位数为1，61％患者为复发患者。中位随访22个月（范围1.5-39），评估了40/44名患者的治疗反应（4名患者由于临床状况恶化或退出研究而未完成至少15天的药物治疗），结果显示，总体反应率（ORR）为78％（31/40，17例为CR，14例为PR），其中PCNSL患者的ORR为81％（22/27），SCNSL患者的ORR为69％（9/13）。中位PFS为4个月，中位总生存期为19.5个月。

11例患者出现4级AEs：中性粒细胞减少症（5例），淋巴细胞缺乏（2例），ALT升高（1例），ALT / AST升高（1例），败血症（1例）和肺炎（1例）。17例患者出现3级AEs：淋巴细胞减少（4例），ALT升高（3例），高血糖（3例），尿路感染（3例），WBC减少（2例），肺部感染（2例）和血小板减少（2例）。3名患者由于AEs（4级肺炎，4级肝毒性，3级传染性脑炎）而停止治疗。任何级别的最常见AEs为血小板减少症（73％），高血糖症（55％），贫血（43％），高胆固醇血症（43％）和高甘油三酯血症（43％），其中大多数是1/2级。

 

研究结论

研究显示，伊布替尼能够通过血脑屏障，治疗原发和继发中枢神经系统淋巴瘤具有显著的有效性和可控的安全性，如何将伊布替尼提到原发和继发中枢神经系统淋巴瘤一线治疗，我们还有许多研究需要努力。

 

总结

在本届ASH年会上，有关侵袭性淋巴瘤的研究可谓成果丰硕，特别是使用BTK靶向药物伊布替尼治疗临床上棘手的弥漫大B细胞淋巴瘤、组织形态表现为侵袭性的套细胞淋巴瘤及中枢神经系统淋巴瘤的研究，均证实了伊布替尼在治疗侵袭性淋巴瘤时的显著有效性。

参考文献

[1] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper115360.html.

[2] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper112988.html.

[3] https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118538.html.

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