CTC何时带来检验医学的春天
2017-04-27 赵广立 科学网
“如果CTC开到检验科，将来医生可能会照检验人员要精准的、个体化的诊断结果；CTC做下去，未来检验科可能就能向患者提供精准的药物筛选结果，这对于检验人员来说，真是意味着春天的到来。”在近日在京召开的第一届长城检验医学会议循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell ，简称CTC）前沿技术论坛上，中国解放军陆军总医院检验科主任刘杰如是说。
“如果CTC开到检验科，将来医生可能会照检验人员要精准的、个体化的诊断结果；CTC做下去，未来检验科可能就能向患者提供精准的药物筛选结果，这对于检验人员来说，真是意味着春天的到来。”在近日在京召开的第一届长城检验医学会议循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell ，简称CTC）前沿技术论坛上，中国解放军陆军总医院检验科主任刘杰如是说。
论坛现场已是春意盎然。《中国科学报》记者在现场看到，相比其他分论坛，CTC前沿技术论坛的人气分外高涨。安排紧凑的3个多小时的技术分享，会议室全程爆满，过道、门口的听众也“一站到底”全部听完。
现场火爆的CTC前沿技术论坛
这让担任论坛主持人的首都医科大学附属天坛医院实验诊断中心主任康熙雄大感意外，在介绍演讲嘉宾时不停地说“请我们的嘉宾尽量不要拖堂”。
CTC是“何方神圣”？为何有如此大的“魔力”？它能否如刘杰所说将带来检验医学的春天？
CTC备受关注迎来“第二春”
饱受关注的CTC并不是一夜之间“火”起来的。国家纳米科学中心研究员、中科纳泰公司董事长胡志远告诉《中国科学报》记者，不同于随着测序技术发展而广为人知的ctDNA（循环肿瘤DNA）技术，CTC虽然有着170多年的历史，但只在近十五年随着生物技术的发展才逐渐崭露头角，对此他称这让CTC“这一稍显古老的概念焕发出了新的光彩”。
胡志远介绍说，CTC是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作会从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，只有少数能够逃逸并锚着发展成为转移灶。而近年来的大量文献证明，CTC与早期癌症的不良预后相关，涵盖乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸生殖细胞癌与结直肠癌等多种癌症。
1869年，澳大利亚病理学家约翰·阿什沃思首次发现CTC，他在死去的肿瘤患者的尸检中发现了循环肿瘤细胞，并且推测其对于肿瘤本身具有影响：“在血液中发现的这些癌细胞对于患者至关重要……有一件事可以确认，它们（CTC）沿着循环系统而迁移”。
约翰·阿什沃思的发现无疑有重大启示意义，军事医学科学院附属医院全军肿瘤中心肿瘤学研究室分子诊断项目负责人刘毅在论坛报告中说：“CTC的出现，一定程度代表了原发灶的肿瘤侵入血管的能力，另一方面代表着在远端转移并形成转移灶的机会。总的来讲，CTC是一个非常好的预后指标。”
如今，CTC已经成为当下最为主流的液体活检技术之一。作为诸多肿瘤标志物中的一种，CTC在临床检验环节备受关注，大有迎来“第二春”之势。特别是近年来单细胞测序技术进展迅猛，对CTC单细胞测序的研究也大量开展。2016年，一项“利用单细胞CTC多重转录组来研究肿瘤异质性”的工作成为单细胞测序领域一个重要进展。
多项特质促CTC研究最深入
原本，就技术门槛上而言，随着测序技术的进步，ctDNA检测变得最为容易，也是液体活检领域发展最快的分支。然而，与会专家介绍说，由于ctDNA并不具备完整的细胞形态，临床人员很难对其呈现的结果进行更深层次的研讨。因此，尽管CTC的检测方法复杂，但CTC具备完整的细胞形态，包含整个细胞的基因组、转录组和蛋白质组，并且可以进行全基因组测序、miRNA、mRNA表达、突变检测等多项检测，CTC反而一直在液体活检领域的临床研究中最为深入。
此外，ctDNA的早期检测还“必然要面临超高测序深度和区分假阳性的问题”。记者了解到，在1 mL血液中，CTC的个数从个位数到上千不等，而ctDNA则仅约有0.8 ng。
无怪乎北京大学肿瘤医院检验科主任徐国宾当场表示：“随着近年来影像学和分子诊断技术的进步，癌症的早期诊断成为可能。相对于血清肿瘤标志物和ctDNA在肺癌早期筛查中的局限性，CTC具有更加明显的潜在价值。”
不过，刘毅表示，当前CTC在晚期肿瘤患者身上的应用最为广泛。他以罹患乳腺癌的“中国好声音”歌手姚贝娜为例提出，通过CTC动态监测可以对患者术后的治疗效果进行评价，来提示患者是否需要进一步治疗（也可避免低风险患者的过度治疗）。此外由于肿瘤的异质性的原因，CTC检测还可以化身更强大的工具——介入到患者药物的筛选。
“CTC明显优于传统生化标志物，传统影像学至少需要12周可以进行可靠的判断，而CTC的判断为第四周。”刘毅说，而从准确性上来说，CTC的加入，又使得传统影像学的判断变得更加准确。
由于CTC明显的临床应用潜力，目前美国、欧洲、中国等多个科研机构都在进行不同规模的CTC临床应用探索。胡志远告诉记者，CTC正在临床领域大显身手，癌症早筛、预后监测、用药指导、患者分层等领域都出现了大批重要临床结果。
临床应用仍有挑战
和其他新兴技术手段一样，在投入临床应用伊始，CTC技术也面临一些迫在眉睫的问题。
首先是CTC的捕获问题。目前，CTC的捕获手段已达40多种，然而真正能够做到多（捕获效率高）、纯（杂细胞少）、全（不同分型、早期晚期各个阶段） 、 低（成本低）且自动化程度高的捕获手段却屈指可数。
“CTC还在发展过程中，方法学日新月异、百花齐放。这是好现象，但也在临床应用上带来一些困扰：临床如何选择新技术，CTC如何迅速用到临床上？” 康熙雄提出。
这背后是规范化和常规化的问题。康熙雄建议，对于这两个问题，CTC产业联盟可以出台一个适用于当下各个企业的团体标，以更好地推广CTC临床应用。
“各家CTC技术公司应当相互扶持、共同发展，共同促进中国循环肿瘤细胞（CTC）技术有序、快速地发展，向临床界推出更多有具有临床价值的CTC技术和产品。”胡志远另一个身份是中国CTC产业联盟理事长，他告诉记者，从长远发展的角度来看，CTC产业联盟接下来应推出大规模的临床试验，从而制定CTC行业的标准。
比如癌症早筛。“我们利用CTC做癌症早筛还是很有希望的，眼下只是数据量的问题。”胡志远表示，接下来他希望能够开展联盟内合作，发挥中国数据量大的优势，争取早日拿到早筛大数据，以大幅提升患者的5年生存率。
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